儿童肺炎支原体感染的临床研究进展
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摘要：肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）是儿童呼吸道感染的最常见病原之一。相关研究显示，近年来小儿肺炎支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）的发病率不仅有上升趋势，而且重症支原体肺炎（severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）和难治性支原体肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）日趋增多。临床上应对小儿支原体感染的诊治十分棘手，尤其对其早期有效检测方法的缺乏和对大环内酯类抗生素耐药等问题不容忽视。
关键词：肺炎支原体；感染；儿童
Abstract：Mycoplasma pneumoniae （MP） is one of the most common etiologies of respiratory tract infections in children. Recently studies have shown that the incidence of mycoplasma pneumoniae pneumonia （MPP） has increased. Moreover， the incidences of severe and refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia （SMPP and RMPP） have also risen. In clinical work，diagnosis and treatment of mycoplasma pneumoniae infection in children is very difficult， especially due to lack of effectively detective methods and resistance of macrolides.
Key words：Mycoplasma pneumoniae；Infection；Children
肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae， MP）是社区获得性肺炎常见病原，占儿童社区获得性肺炎的10%～40%，随着分子生物学和免疫学诊断方法的进步和发展，发病率呈逐渐上升[1，2]，流行季节高达71.6%[3]。发病年龄趋向年轻化，1～5岁也较为常见[4]，其中18%左右需要住院治疗[1]，李联侨等[5]报道在确诊为肺炎支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）的住院病例中，发生肺外损害的竟占37.6%，且有逐年上升的趋势。本文就MP感染的流行病学、发病机理以及诊治进行综述。
1 病原学与流行病学
支原体为目前发现最小最简单的原核生物，介于细菌和病毒之间，其形态不一，革兰氏染色不易着色，唯一可见的细胞器是核糖体，细胞内含有DNA、RNA和多种蛋白质，表面分布着脂类膜抗原及包浆抗原；因无细胞壁，青霉素类抗生素不敏感，而大环内酯类可通过抑制或影响蛋白质合成，作用于白体杀灭支原体。支原体广泛分布于自然界，约60余种。与人类有关的支原体为MP、人型支原体和解脲脲原体等，其中致人类泌尿生殖道疾病是解脲脲原体，其次为人型支原体；与呼吸道疾病有关的是MP。Ngeow等[6]报道亚洲12个医学中心1756例社区获得性肺炎患者的非典型生物流行状况，MP感染达22.4%。我国MP感染占呼吸道感染的16.7%～40.6%[7，8]儿童普遍易感，尤其是学龄前期和学龄期儿童，但婴幼儿并不少见。乔文华[9]报道，MP感染所致肺炎的发病率随年龄增长而增加，以 5～14岁阶段感染率最高，甚至高达78%，而5岁以下患儿占21%。年龄越大肺部损害越重[10]，但研究发现性别对MP感染无明显影响。MPP全年散发，局部流行。我国北方以冬季多发，而南方则以夏秋季较多[11]。近年来MP感染逐渐呈现为年轻化，周期性暴发[12]。大约4～7年发生流行一次，此时发病率增加2～10倍[13]。因此，对于小于1岁的婴儿乃至新生儿的难治性或反复性肺炎，亦需警惕MP感染。
2 发病机制
MP致病机制尚不完全清楚，目前多倾向于吸附机制和免疫损伤。
2.1吸附机制 MP膜结构包括P1、P30、P65、HMW1、HMW3蛋白以及蛋白A，B和C[14]。研究表明[15]P30蛋白在维持MP黏附细胞器的细胞结构和单向移动方面起重要作用，通过P30蛋白与P1、B和C蛋白串联形成复合物识别机体相应配体，黏附于人体呼吸道上皮细胞，MP依靠顶端的特殊结构牢固附着于宿主细胞，由此在呼吸道立足，以抵抗呼吸道纤毛细胞的清除及吞噬细胞吞噬，产生细胞毒性作用，造成机体损伤。Yavlovich等[16]发现，MP初次感染后可在呼吸道持续存在数月，这与MP黏附功能，逃避功能密切相关，使患儿成为慢性感染者或无症状携带者，从而导致感染的反复发生。
2.2免疫损伤 MP感染机体后，除累及呼吸系统外，也可致循环、血液、神经、消化及泌尿等多系统的病变，多倾向与免疫因素有关，目前研究涉及到体液免疫、细胞免疫、细胞因子等。
2.2.1 体液免疫 机体受MP感染后，产生相应的免疫性抗体，最先反应的是IgM，IgG和SIgA；有学者发现，入侵的MP在肺部组织或血管内与IgM结合沉积于肺组织局部或全身血管基底膜，激活产生C3a、C3b、C5a等，直接或间接使大量中性粒细胞、巨噬细胞趋化沉积，发生免疫损伤[17]；同时肺炎支原体感染可诱导特异性IgE的产生，IgE又通过Fc受体与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等结合，在呼吸道受到有害物刺激后反应到靶细胞，激活组胺、白三烯等炎症因子的释放，诱发一系列炎症反应，从而启动I型变态反应，诱发哮喘[18]。另外，MP抗原与人体的心、肺、肝、脑、肾及平滑肌等组织器官存在部分共同抗原，当MP感染后可产生相应的自身抗体，并形成免疫复合物，从而引起肺外的其他靶器官病变，最终表现为多器官脏器受累症状[19～21]。
2.2.2 细胞免疫 患儿受MP感染后，汪燕等[22]经实验研究发现患儿急性期外周血CD3+、CD8+ CD38+和CD4+ CD25+细胞比例明显下降，而B淋巴细胞CD19+细胞比例明显升高，使得机体免疫处于失衡状态。有研究显示MP与人类的CD4+和Ⅱ类主要组织相性抗原的氨基酸序列具有同源性，可以产生相应的自身抗体，与组织细胞表面Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）TLR2和TLR6 结合，激活核因子 NF-κB，引起炎症反应，促使淋巴细胞、单核巨噬细胞等免疫细胞凋亡，大量免疫因子的消耗加重机体免疫功能的损伤[23]。邵晓丽等[24]研究发现MPP患儿急性期其单核细胞表面抗原 HLA-DR、CD14+ 表 达 率 下 降，说 明 CD14+ 与HLA-DR在两条提呈途径上发挥各自的免疫调控作用，特别是重症 MPP患儿，共同使机体处于一种炎症及低免疫应答状态，从而导致严重炎症反应及肺外脏器的免疫损伤反应；该研究还显示两者与疾病严重程度有明显的相关性，病情越严重，两者的表达率越低。针对MP感染的患儿，可利用这些指标判断该疾病的演变和预后，为临床诊治提供一定的参考价值。
2.2.3 细胞因子 研究表明：MP可刺激淋巴细胞、单核细胞等诱导多种细胞因子产生，包 括 IL-1、IL-2、IL-3，6，8，10，12，18 以及肿瘤坏死因子 α（TNF-α）等，这些因子的变化可能参与MP 感染的发病机制，其中以 IL-1、IL-6、TNF-α 等前炎症因子及 IL-8 等趋化因子为主[25]。叶新明等[26]发现 IL-6、TNF-α 及 IL-8 等在SMPP感染中起重要作用，且其水平可反映MPP患者肺部感染严重程度。RMPP患儿支气管肺泡灌洗液中的INF-γ、IL-4水平明显升高[27]。Narita 等[28]对 MP 感染伴有中枢神经系统症状患儿检测 IL-18，发现该因子在血清及脑脊液中水平明显升高，若 IL-6、IL-8 水平同时升高，提示 IL-18 可能与该病的严重性相关。有学者发现，通过对急性心肌梗死与成人MP感染进行相关性研究，发现IL-6在血栓及动脉粥样硬化形成中具有参与作用，可引起斑块破裂，已成为急性心肌梗死的高危因子[29]。各种细胞因子在免疫调节中可相互诱导、相互制约，细胞因子反应异常直接参与 MP 感染后造成的肺外器官损害。随着研究的进一步深入，更能准确判断致病因子与疾病的相关性，更好进行干预治疗，减少重症病例和降低该疾病的死亡率。
3 诊断
小儿MPP以反复刺激性咳嗽和发热为主要症状，体征多不典型。诊断以病原学检测阳性为金标准，但支原体培养需特殊培养基，耗材贵，培养阳性率低，耗时长 2～3w，因此对临床帮助不大。《诸福棠实用儿科学》第8版[30]以肺炎+血清冷凝集素（属IgM型）滴度上升至1：40或更高为诊断；儿童社区获得性肺炎管理指南2013修订（下）[4]中 以急性期和恢复期双份血清特异性IgG抗体4倍升高为MP感染。随着肺外症状及耐药性的报道增多，重症难治性支原体肺炎逐渐被认识，但尚无统一诊断；儿童社区获得性肺炎管理指南2013修订（下）[4]指出肺浸润范围≥2/3的肺，胸腔积液，脉搏血氧饱和度≤0.92，肺外并发症者。Tamura等及日本学者最近提出了RMPP的定义为应用大环内酯类抗生素 1 w或以上，患儿仍表现发热，临床症状和影像学表现继续加重。尽管有研究表明MPP患者肺CT81%可发现有支气管壁增厚，78%有小叶中心结节，78%有磨玻璃样改变，61%有实变，且双轨征及小叶中心结节只在肺炎支原体肺炎中发现，但对于重症难治性支原体肺炎，肺CT并未有特征性改变，故不能作为确诊依据。近年来研究表明结合免疫功能的相关指标，如患儿急性期外周血CD3+、CD8+ CD38+和CD4+ CD25+细胞比例明显下降，而B淋巴细胞CD19+细胞比例明显升高，为临床在患儿MP感染早期提供了有利的依据。
4 治疗
MPP的治疗方法很多，包括抗生素、免疫制剂的应用、中药及纤支镜下支气管肺泡灌洗术等。
4.1抗生素治疗 抗生素应用是目前推荐的主要治疗方法，其中大环内酯类抗生素为首选药物[31]，如阿奇霉素、红霉素等，李英[32]对上述两药进行比较，显示阿奇霉素在改善临床症状、总有效率及不良反应方面优于红霉素，是治疗小儿MP感染的首选药物；曹兰芳报道[33]MP是细胞外寄生微生物，MP血症时红霉素有效血浓度明显高于阿奇霉素。因此不同感染个体有着不同的药物敏感度，临床治疗MP选择药物时，应该根据药敏试验结果选用药物，主张个体化选药。近年来针对MP耐药性问题越来越受到一些学者的重视，孔庆东[34]报道，327株MP药敏结果显示：司帕沙星、加替沙星、强力霉素及多西环素高度敏感，敏感率分别为91.13%、84.71%、85.02%和89.60%；而对红霉素、罗红霉素及乙酰螺旋霉素高度耐药，耐药率分别达到 79.80%、60.24%及62.69%。对鉴于MP对喹诺酮类或四环素类敏感，有学者[35]提出，对于儿童或青少年患者，一旦出现大环内酯耐药菌株感染，是否需要换用喹诺酮类或四环素类药物，临床医师应在反复权衡预后和药物不良反应后审慎决定，其药物的安全性及有效性需待进一步的探索研究。
4.2 免疫制剂的应用 陈志敏等[36]认为，肺部或全身炎症反应强烈或合并严重肺外并发症者应早期使用糖皮质激素和（或）丙种球蛋白，及时控制合并感染与肺外并发症。Akihiro等对RMPP患儿的研究表明，在病程的（10.2±2.8）d，加用30mg/kg甲强龙1次/d连续静滴3d，可以使患儿在甲强龙的4～14h体温降至正常，肺部浸润及胸水明显改善，化验指标明显好转，且没有发现明显副反应。目前临床常用丙种球蛋白、匹多莫德等免疫调节剂辅助治疗重症 MP 感染，免疫调节剂通过激活自然杀伤细胞、单核细胞吞噬活性、中性粒细胞趋化功能，调节非特异性免疫功能，又可通过促进淋巴细胞增殖， 恢复 CD4+ /CD8+ 比值，诱导白细胞介素2 和干扰素γ分泌，调节特异性免疫功能[37]。国外报道 MP 相关性脑炎使用丙种球蛋白疗效良好，丙种球蛋白、匹多莫德等可作为重症 MP 感染的辅助疗法。
4.3中药治疗 鲁艳芳等[38]研究发现，理肺通络方（生黄芪、黄精、沙参、紫苑、枳实、百部、麻黄、杏仁、炙甘草等）以扶正祛邪为原则，通过对理肺通络方干预儿童呼吸道MP感染进行的有效性评价得出，其联合阿奇霉素在治疗阴虚肺热症及肺脾气虚症方面均优于单独使用阿奇霉素治疗。此外，中医外治法在儿科中的应用受到越来越多的重视，有报道[39]胸部经皮给药辅助治疗MPP疗效肯定。在中医理论指导下，辨证论治的基础上，采用内外合治将是本病治疗的趋势。
4.4 纤支镜下支气管肺泡灌洗术治疗 支气管肺泡灌洗是纤维支气管镜在肺部疾病应用的新发展，通过镜头可直观地评估病变的情况，并对感染灶和脓液滞留的部位，使用生理盐水冲洗稀释后负压吸引排出，同时经纤维支气管镜注药，可减轻呼吸道的阻塞及改善呼吸道通气，可使患儿临床症状迅速缓解，对于SMPP患儿根据其呼吸道黏膜损害程度，适时调整综合治疗方案改善不良预后。适时行支气管肺泡灌洗液涂片及培养，可及早发现是否合并其他病原感染，对于MP合并其他感染导致的难治性肺炎的患儿在抗生素应用方面提供了有利的依据，以求达到更佳的治疗效果。
总之，随着分子生物学的发展，MP致病机制研究的深入，临床治疗手段越来越多，面临的问题也接踵而来：MP感染的反复性，重症病例的增多，耐药株的出现等。由于该病的发病机制非常复杂，更多的治疗方法及相关的治疗药物仍待进一步研究和探索。
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