抑郁症性别差异与BDNF的关系及其中医对策
开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇抑郁症性别差异与BDNF的关系及其中医对策范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！
【摘要】女性抑郁症的发病率明显高于男性，约为男性的两倍，但国内外研究机制甚少。脑源性神经生长因子（BDNF）表达的变化与抑郁症的发病特别是性别差异性具有相关性。bdnf是否为中医的药效学起效靶点之一，是中医对于治疗抑郁症的一个新思路和对策。
【关键词】抑郁症；脑源性神经生长因子；性别差异
【Abstract】The incidence of female depression was significantly higher than that of male， about two times of male， but the mechanism of domestic and foreign research is little.. The changes of brain source nerve growth factor （BDNF） expression are related to the gender difference in the onset of depression， especially for sex differences. Whether BDNF is one of the targets for pharmacodynamics of TCM， and a new way for treating depression by TCM.
Keywords： Depression； BDNF ； Gender Difference
Fund Assistance： The incidence of depression in female was significantly higher than that of male， twice as much as male， but the research mechanism is very little at home and abroad. The changes in the expression of brain derived neurotrophic factor （BDNF） were correlated with the incidence of depression in particular. BDNF is one of the targets for the efficacy of traditional Chinese medicine， and is a new way.
Project supported： The Science and Technology Research Funds of Guizhou Province，[GEPH J（2013）2067].
Health and Family Planning Commission of GuiZhou Province， The Science and Technology Research Funds Project [gzwjkj2014-1-040].
前言
脑源性神经生长因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）在中枢神经系统发育中对神经元的分化、生长和维持神经元正常生理功能起着关键作用，BDNF在抑郁症中作用的发现是近几年对抑郁症发病机制的一项重要发现。BDNF和抑郁症的性别差异是否也具有相关性，是新的研究方向。
1 脑源神经营养因子
BDNF是哺乳动物脑内分布最广泛含量最高的神经营养因子，其在1982年由Brade等首次从猪脑提取液中提取纯化[1]。BDNF广泛的分布于整个神经系统、内分泌系统、骨和软组织等部位，但主要在中枢神经系统内表达，在海马和皮质的含量最高。它不仅分布于胞体，在突出中也有分布[4]。1991年Ozcelik等明确了人类的BDNF基因[2]。BDNF基因位于11pl-3和大鼠12号染色体上，属于碱性蛋白质，其成熟形式有119个氨基酸，等电点约为10。BDNF在体液中以非共价键二聚体的形式存在，主要由β折叠和无规则卷曲二级结构组成，分子中有六个胱氨酸残基，可以形成三个二硫键。BDNF基因中某些调节原件调控着BDNF基因的表达，如神经细胞限制性沉默原件（neuron-restrictive silencer element， NRSE），钙反应元件（calcium CARE）等[3]。BDNF的受体有低亲和性受体，分别为低亲和性P75和高亲和性受体P145及TrkB。
在脑的发育过程中，前期BDNF表达水平很低，从胎龄15天到出生后2周内开始逐渐增高[4]。Anita E. Aurty等认为BDNF对人类脑发育和可塑性起着至关重要的作用，其与各种精神类的疾病发病有关，如精神分裂、重症抑郁症等[5]。在BDNF与受体结合后，它可以促进背根节、三叉神经节、节状节、岩节及三叉神经中脑核等感觉神经元的存活和突起生长，并且阻止感觉神经元的死亡[6]。BDNF能维持中脑多巴胺神经元、基底前脑胆碱能神经元的存活、分化及功能表达[6]。BDNF对神经元的损伤修复与再生有重要作用，对脑缺血、癫痫、帕金森以及神经疾病尤其是广泛性焦虑都有着重要的临床价值[7]。BDNF对胚胎期神经元的作用，影响到成人期脑多项功能包括神经内环境的稳定，与脑的可塑性的密切相关，因而其对学习和记忆有一定的促进作用。
2 脑源性生长因子与抑郁症
Duman等在2006年提出“神经营养假说学”，认为神经网络对外界环境变化的适应性发生异常，从而产生情绪的异常。根据此学说，而脑部BDNF表达降低和功能下调可能导致其发生，那么包括BDNF的各种神经营养因子都直接影响了抑郁症的发病[8].Campbell S等指出，BDNF浓度下降导致海马复合体HC体积缩小，神经突出减少，角质细胞减少，细胞毒性增加等，这些都是导致抑郁症发病的危险因素[9]。 田竞等认为BDNF影响抑郁症神经元前体细胞的分化和迁移而影响抑郁症可能是通过调控大鼠海马神经元前体细胞微管相关蛋白DCX的表达而达到的[10]。认为BDNF的抗抑郁作用可能是通过抑制细胞内一氧化氮合酶iNOS的表达，从而保护脑组织而起作用的[11]。
大量的动物实验证明，BDNF与抑郁症有密切的关系。心理性和物理性的应激能使小鼠海马BDNF的表达下降。Dwivedi研究发现长期注射皮质酮和束缚应激的大鼠海马BDNF表达减少，BDNFmRNA表达下降，并出现海马萎缩[12]。Duman等发现，给小鼠3周左右抗抑郁剂及ECT治疗，其海马部位的BDNFmRNA表达增加[8]。夏薇、赵华等对20只SD大鼠进行CUMS造模，与正常对照组10只大鼠进行行为学研究对比和免疫组化法检测海马BDNF基因的表达，发现抑郁组BDNF阳性细胞数量与正常对照组相比减少，提示抑郁症大鼠海马BDNF基因水平表达降低[13]。
多项临床实验研究也表明BDNF在抑郁病人发病的过程中发挥着重要的作用。Lee B H等比较未治疗患者组与对照组的血清BDNF浓度，结果显示，患者组的血清BDNF浓度低于对照组[14]。Karege F等比较性别年龄均衡的抑郁症治疗组与对照组的血清BDNF浓度。结果显示，患者组的血清BDNF浓度低于对照组[15]。李莉对抑郁症患者和健康对照者进行血清BDNF检测比较，发现抑郁症患者血清BDNF呈现异常状态，低于健康对照组[16]。
通过对重症自杀抑郁患者的尸检研究，检测其脑部组织，特别是海马、前额皮质中的BDNF发现，BDNF显著低于正常人群，而死前进行了抗抑郁药物治疗的患者海马的BDNF水平居中[17]。D Taliaz等对重症抑郁患者死后大脑进行尸检，发现长期服用抗抑郁药的患者海马区BDNF表达增加，服用过抗抑郁药物的重症患者海马区BDNF免疫反应比未服药者增强[18]。
3.BDNF与抑郁症的性别差异性
3.1 BDNF的性别差异
抑郁症的发病具有明显的性别差异，研究发现女性的患病率几乎是男性的两倍[19]。
Monteggia LM.等研究发现，将BDNF基因敲除，雄性小鼠表现活跃但并没有出现抑郁的相关行为，而雌性小鼠的抑郁样行为则显著增加，且BDNF基因的缺失对抗抑郁药地昔帕明的治疗作用有削弱[20]。在正常健康人群中，血清BDNF浓度并无明显的性别差异[21-24] 。Huang等研究发现BDNF血浆水平的降低及在服用抗抑郁药后升高只在女性患者中才有统计学意义[21]。有学者发现，在抑郁症患者的人群中，女性的比例比男性大，男性的BDNFmRNA水平比女性要高[22]。李洪毅对首发重症抑郁症和正常对照组进行统计研究，发现病例组血清BDNF浓度低于正常组，而女性的血清BDNF浓度高于男性[23]。但是，也有研究提示BNDF并无明显的性别特异性。李晓照等在临床中发现，抑郁症患者血清BDNF水平没有明显的性别差异[24]。夏天光等对性别年龄不同的抑郁症患者和健康对照者进行统计分析，发现血清BDNF浓度与性别没有明显的相关性[25]。王俊对抑郁症患者进行汉密尔顿抑郁量表及贝克抑郁自评量表进行评分，发现治疗前抑郁症组血浆BDNF浓度明显低于正常人群，而与性别无明显相关[26]。
BDNF浓度在抑郁症患者人群中是否具有性别差异性，BDNF浓度的改变是否对抑郁症不同性别的患者具有临床治疗指导意义，目前尚有争议，因此对BDNF的进一步研究非常有意义和必要。
3.2 BDNF的基因多态性
BDNF具有多个基因多态性位点，目前与抑郁症相关且受关注的主要是G196A和Val66Met基因。李含秋等采用病例对照研究的方法，对抑郁症患者和正常对照人群检测BDNF G196A基因，发现抑郁症患者BDNF基因A等位基因的频率高于对照组，BDNF G196A等位基因是抑郁症的发病危险因素[27]。李娜等对陕西省抑郁症患者与健康对照组进行对比研究，发现Val66Met在患者中的分布无差异，但其可能与抑郁症患者的认知功能有关[28]。Aguilera和Wichers等的基因研究显示BDNF Va166Met多态性的人群更易罹患抑郁症[29-30].Franklin T B等研究发现，BDNF Va166mMet多态性对男性重症抑郁症的发生较女性有更加重要的作用[31]。
女性抑郁症发病率高于男性以及抗抑郁症药物的性别差异，因为缺失新的方法和思路来观察应用研究，性别差异一直影响着临床诊疗水平的提升。如果把BDFN作为抗抑郁的靶点，应用于对抑郁症动性别发病机制研究，对进行BDNF蛋白和BDNFmRNA基因表达变化分析，发现其表达变化的规律或性别差异表达，鉴定出与抑郁症发病直接相关基因和雌性易感性。可以突破单从中枢递质变化无法发现男女性别差异的困惑。
4 中医药对策
有多项实验研究发现，BDNF脑内含量的增加和BDNFmRNA表达的增加，对抑郁症有一定的治疗作用。海马内灌流BDNF能在抑郁模型动物，包括习得性无助和强迫游泳应激模型大鼠产生明显的抗抑郁效应。田竞等向成功建立抑郁症模型的30只大鼠脑室注射0.5μgBDNF，取脑组织，经相应技术手段检测后发现，注射组大鼠海马区域的海马神经元前体细胞微管相关蛋白Doublecortin阳性细胞数相对于为注射组明显增多[32]。类似的实验，Shirayama等亦将BDNF蛋白直接灌注到抑郁模型大鼠脑中，强迫游泳实验和习得模型实验显示，注射BDNF具有抗抑郁作用[33]。Berton等对大脑基因表达谱的测量显示，抗抑郁剂与阻碍BDNF的分子通道有相当程度的重叠。敲掉BDNF基因，对抑郁症有一定的影响，类似于慢性抗抑郁药物的治疗效果[34]。
最近有研究显示BDNF水平对重症抑郁症的治疗和预后有指标性的作用。研发抗抑郁症的中药颇多。中医讲究辨证论治，一人一方。对于抑郁症能够分型论治，临床根据个人的情况不同会有药物的加减化裁。柴胡疏肝散可明显改善大鼠抑郁状态的表现，其机制可能与增加海马、额叶、杏仁核区、BDNF及其受体TrkB mRNA表达有关[35]。解忧方能明显上调慢性应激性抑郁模型大鼠海马BDNF、TrkB的表达，通过对BDNF和其受体的表达调控，发挥其营养神经元、抗抑郁的作用[36]。枳菊解忧汤的抗抑郁作用可能海马与前脑皮层BDNF表达的上调有关[37]等等。
由此可见中医药药效学作用良好，与中医重视辨证论治密不可分。早有叶天士提出“女子以肝为先天”的理论，将个人差异特别是性别差异考虑进来，治疗时方剂有化裁加减。如果BDNF是中医药作用于抑郁症的靶点之一，那么中医药的药效学作用是否是通过提高BDNF的含量而起到作用的，BDNF的含量差异是否是导致抑郁症性别差异的原因之一，中药疗效的性别差异性是否也是因为BDNF的性别差异而引起的。把BDNF作为抑郁症性别差异的靶点具有一定的开创性意义，为抑郁症发病理论和治疗提供新理论、新思路和新方向，再发现“女子以肝为先天”理论的物质载体，提高中药临床应用的针对性、指向性、准确性，也可以为中药药效学研究开辟新途径。
【参考文献】
[1]Barde YA， Edgar D，Thoenen H.Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain[J].EMBO JOUR NAL，1982，1（5）：549-553.
[2]Ozcelik T， Rosenthal A， Francke U. Chromosomal mapping of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 genes in man and mouse[J].Genomics，1991，10（3）：569-575.
[3]Timmusk T， Palm K. Lendahl U， et al. Brain-derived neurotrophic factor expression in vivo is under the control of neuron-restrictive silencer element[J].J Biol Chem， 1999，274（2）：1078-1084.
[4]武衡，黎杏. 群脑源性神经营养因子与神经干细胞[J].国外医学脑血管疾病分册，2003，11（2）：128-131.
[5]Anita E.Autry，Lisa M. Monteggia，Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders[J].Pharmacol Rev. 2012，64（2）：238-258.
[6]曾赵军. 脑源性神经营养因子对神经损伤的修复与再生[J]. 国外医学：生理、病理科学与临床分册，2001，21（4）：317-319.
[7]周子恩，丁文龙. 脑源性神经营养因子及其在中枢神经损伤修复中的作用[J].解剖科学进展，2009，15（3）：324-328.
[8]Duman RS， Monteggia LM. A neurotrophic model for stress-related mood disorders[J]. Bio Psychiatry，2006， 59（12）：1116-1127.
[9]Campbell S， Macqueen G. The role of the hippocampus in the pathophysiology of major depression[J].J Psychiatry Neurosci. 2004，29（6）：417-426.
[10]田竞，杨忠，吴喜贵等. 脑室注射BDNF对抑郁症大鼠海马神经元前体细胞微管相关蛋白Doublecortin表达的影响，免疫学杂志[J]. 2009，25（3）：353-356.
[11]. 海马BDNF和iNOS与慢性应激抑郁的关系[J].信阳师范学院学报，2010，23（2）：237-241.
[12]Dwivedi Y， Brain-derived neurotrophic factor role in depression and suicide[J].Neuropsychiatr Dis Treat.2009； 5（4）： 433-449.
夏薇，赵华等. 实验性抑郁症大鼠缰核和海马BDNF基因表达[J]. 中国免疫学杂志，2005，21（4）：277-279.
[14]Lee BH， Kim H， Park SH， et al. Decreased plasma BDNF level in depressive patients. Journal of Affect Disord[J]. 2007，101（1-3）：239-244.
[15]Karege F， Bondolfi G， Gervasoni N， et al. Low brain-derived neurotrophic factor（BDNF） levels in serum of depressed patients probably results from lowered platelet BDNF release unrelated to platelet reactivity[J].Biol Psychiatry，2005，57（9）：1068-1072.
[16]李莉. 抑郁症患者血清CRP、BDNF及微量元素变化的研究[J].中国当代医药，2014，21（17）：99-103.
[17]Martinowich K， Manji H， Lu B. New insights into BDNF function in depression and anxiety[J].Nat Neurosci.2007，10（9）：1089-1093.
[18]D Taliaz， N Stall， et al. Knockdown of brain-derived neurotrophic factor in specific brain sites precipitates behaviors associated with depression and reduces neurogenesis[J].Molecular Psychiatry，2010，15（1）：80-92.
[19]Mohammadi MR， Davidian H， Noorbala AA， et al. An epidemiological survey of psychiatric disorders in Iran[J]. Clinical Practice and Epidemiology in Metal Health. 2005，26：1-16.
[20]Monteggia L M， Luikart B， Barrot M， et al. Brain-derived neurotrophic factor conditional knockouts show gender differences in depression-related behaviors[J].Biol Psychiatry，2007，61（2）：187-197.
[21]Huang T L， Lee C ， Liu Y L. Serum brain-derived neurotrophic factor levels in patients with major depression： effects of antidepressants[J]. J Psychiatr Res ， 2008， 42（7）：521-525.
[22]董爱国，赵丽丽等.BDNF在抑郁症发病机制中的作用及其抗抑郁作用机制的研究进展[J]，中国医疗前沿，2011，6（6）：16-18.
[23]李洪毅. 首发抑郁症患者血清BDNF浓度，Val66Met多态性及临床症状关联研究[D]，昆明医学院，2011
[24]李晓照，陈泽奇，胡随瑜等.抑郁症患者血清BDNF水平与相关因素分析[J]. 中国临床心理学杂志，2005，3（13）：312-342。
[25]夏天光. 抑郁症患者血清脑源性神经生长因子、皮质醇及其比值的变化和临床意义[D]，河北医科大杂志，2013.
[26]王俊. 抑郁症患者血浆脑源性神经营养因子水平及基因的相关性研究[D]，2012.
[27]李含秋，王西林等.脑源性神经营养因子G196A基因多态性与抑郁症及认知功能的关系[J]，新医学，2012，43（7）：466-470.
[28]李娜、高成阁、陈策等.BDNF基因多态性与抑郁症及认知功能的关联研究[J]，西安交通大学学报，2012，33（6）：756-759.
[29]A guilera M ，Arias B， Wichers M ，et al. Early adversity and 5-HTT/BDNF genes： new evidence of gene-environment interactions on depressive symptoms in general population[J]. Psychol Med，2009，39（9）：1425-1432.
[30]Wichers M， Kenis G， Jacobs N， et al. The BDNF Val（66）Met×5-HTTLPR×child adversity interaction and depressive symptoms： an attempt at replication[J]. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2008，147B（1）：120-123.
[31]Franklin T B， Perrot Sinal T S. Sex and ovarian steroids modulate brain-derived neurotrophic factor（BDNF） protein levels in rat hippocampus under stressful and non-stressful conditions[J].Psychoneuroendocrinology，2006，31（1）：38-48.
[32]田竞、杨忠、吴喜贵等.脑室注射BDNF对抑郁症大鼠海马神经元前体细胞微管相关蛋白Doublecortin表达的影响，免疫学杂志[J].2009，25（3）：353-356.
[33]Shirayama Y， Chen AC， Nakagawa S， et al. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression[J]. J Neuroscl，2002，22（8）：3251-3261.
[34]Berton O， Mcclung CA， Dileone RJ， et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress[J]. Science， 2006， 311（5762）： 864-868.
[35]邓颖、张春虎等.柴胡疏肝散及其拆方对抑郁模型大鼠行为及海马、杏仁核、额叶BDNF及其受体TrkB的影响[J]。中国中西医结合杂志，2011；10（31）：1373-1378.
[36]徐向东，郑三霞，解忧方对抑郁大鼠模型海马BDNF及受体TRKB表达的影响[J]. 辽宁中医药大学学报，2008；10（8）：161-162.
[37]孔宏，宋倩等.枳菊解郁汤对抑郁模型小树学习记忆能力及海马和前脑皮层BDNF表达的影响[J]。曲阜师范大学学报，2010，36（2）：113-117.