药品风险分类研究

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摘 要：目前，在国内正处于药品风险监管概念达成共识的时期，科学监管药品风险需要有效区分不同药品风险。重大药害事件爆发式体现了当前药品安全风险存在的问题。以近十年来的药害事件入手，研究引发药品安全问题的药品风险因素，同时按照药品生命周期对药品风险进行分类。

关键词：药品风险；药害事件；风险分类

中图分类号：TB 文献标识码：A 文章编号：1672-3198（2014）15-0175-03

0 引言

我国正处于药品安全风险的高发期和矛盾凸显期，从“欣弗”事件，到中药注射剂事件，再到“蜀中”制药风波，药品安全问题一直是媒体关注的焦点。面对药害事件的频发，我国不乏有人简单地、盲目地将药品安全风险的责任完全、直接归咎于药品监管部门的监管不力，认为若加强监管就可以完全避免药品安全风险，甚至提出了监管目标是实现药品安全“零风险”。正如任何一个硬币都是有两面，过度的强调药品安全监管责任，不仅不能完全避免药品风险，还会严重影响到监管机构、监管队伍的监管积极性，进而影响监管效率；过度进行药品监管，忽略监管中的科学性问题，会给药品产业发展带来羁绊，影响药品产业的发展，药品产业的萎缩毫无疑问又会无限加大药品的质量风险。所以，合理分析导致药害事件的风险因素，进而谋求最大限度的降低药品风险（产出），是我们所应当关注和研究的。

1 我国药害事件

药害事件的产生，是当时社会药品安全风险问题集中的体现，即是说药害事件是在当时社会的环境、政策等人文条件以及科学、技术等技术条件下最能反映药品风险因素的有力证据。

药害事件反映的风险因素情况有两个重要特点，第一点是多因一果，导致药害后果的往往并非简单“一因”所致，而是存在于两个或以上环节的“多因”。以“齐二药”事件为例，众所周知，二甘醇替代了药用丙二醇的“亮菌甲素”，并非特供特定医院，为何伤害后果却独独在该医院产生？与该医院是专科医院，接受的是重症病人，用药量超说明书有关。正因为用药量大，起到了“推波助澜”的作用，多因才致一果。但不可否认的是，生产环节中的“替代”是风险的主因。

第二个特点就是时效性很强，药害事件的发生受限于当时的技术以及人文条件，比如著名的“反应停”事件，当今的技术条件已经可以完全防控其所带来的药品风险。所以笔者选择我国近十年以来的重大药害事件，对其产生原因以及存在的风险因素进行总结。

通过以上重大药害事件及其风险因素分析可以看出，药品的研发、生产、流通和使用过程中均存在药品风险因素，诸如药品的生产质量管理问题、药品存在设计缺陷问题等。在药品生命周期的各个环节中，具体都有哪些因素影响着药品安全，通过对具体药害事件的分析分类如下。

2 药品安全风险分类

2.1 药品研发阶段安全风险

药品研发其实是对药物分子不断认识的过程，从临床前药理、药效、毒理实验，到临床试验，以及上市后的不良反应监测，都是从不同阶段、不同方面对药品安全进行预测、评估。药品在上市前要经过动物实验，之后要分阶段进行临床试验研究，最终通过审批之后才能成功上市。然而动物对药物的代谢往往和人类差异很大，且临床试验受试者是有限的，受研究技术水平、时间、条件等因素制约，上市前不可能摸索清楚药品所有的不良反应。而临床研究中，药物的有效性是可以被证明的，因为通过良好的临床试验设计，证明有效性“存在”在逻辑上是可行的；但是证明药物的安全性，则需要证明“不存在”，这在逻辑上是不可行的。即使临床试验中没有严重不良反应的发生，也不能就此证明该药不存在严重不良反应。所以，在严格的意义上，只能以某种特定的症状作为临床观察终点，证明某些特定的安全风险的存在，但是药品全面的安全性是不能被证明的。

正因为药品在上市前研究的过程中，无法对其各方面的安全性进行证明，所以任何药品在上市时，都存在一定的安全隐患。因此，药品安全风险的存在是必然、不可避免的。

2006年6月至7月安徽华源药业生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（“欣弗”）未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果，经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明无菌检查和热原检查不符合规定。在这起案件中，生产过程中的“偷工减料”是药品质量安全性不过关的主要原因。但是通过对该公司的行为进行深入调查分析后，发现此药品在研发设计阶段就存在很大的缺陷。克林霉素磷酸酯之前的剂型是肌肉注射的小水针剂，后来才将其变成静脉滴注的大输液。而改为大输液更容易引起严重的不良反应，且对灭菌的要求也更高。该事件发生后部分专家指出，由于克林霉素水溶性不够稳定，杂质较多，储存运输过程中容易出现问题，不太适宜采用大输液剂型。在国外，包括美国食品药品监督管理局的处方中，克林霉素就没有被批准为大输液剂型。“欣弗”大输液剂型生产所用的是热压消毒灭菌法，高压灭菌器的常规操作温度是121℃，时间是20min，或者115℃，30分钟也可以达到相同灭菌效果。但是克林霉素磷酸酯在两种灭菌温度与相应时间下均会部分降解，造成注射液内有效成分的缺失和药效的下降。华源药业在经过一番药效与安全性以及经济利益的博弈后选择缩短4分钟的灭菌时间，在一定程度上保证了药效，但导致药品的质量缺陷，最终酿成了悲剧。

通过对“万络”事件以及“欣弗”事件等研发过程药害事件进行研究，将研发过程的风险总结为以下几点：未知不良反应风险、可以避免的不良反应风险、注册检查审查风险。如表2所示。

2.2 药品生产过程中的风险

“齐二药”事件发生的原因在于不法商人销售假冒药用辅料，齐齐哈尔第二制药有限公司管理和采购人员严重违规操作以及质量检验人员专业知识匮乏，致使有肾毒性的二甘醇混入其中，从药品供应链环节的角度上来说，“齐二药”事件是因为药品生产过程中药用辅料的风险控制不当造成的。

药品生产过程中的风险指药品经过国家药品注册审批之后，在药品生产企业生产的过程中所带来的风险。药品的生产全过程，从原料、厂房设置，到生产过程的控制，到仓储都受到GMP规范约束，药品生产企业要获取《药品生产许可证》、药品批准文号才可以对药品进行生产。

通过对表一中的案例进行分析，可以看出药品生产环节出现药品风险问题的比例最大，毕竟药品质量的均一性取决于药品的生产过程。不仅“齐二药”事件，人用狂犬疫苗事件以及问题胶囊事件、甲氨蝶呤事件等诸多事件等均存在生产环节的风险。通过对该类事件的产生原因进行分析，按照不同的风险因素产生来源分类归纳为四个方面，分别是制度风险、人员风险、检验风险和存货管理风险，如表3所示。

2.3 药品流通过程中的风险

2008年，完达山刺五加注射液事件发生的主要原因就在于经营环节的风险控制出现问题，其一是经营商本就不具备《药品经营许可证》，但是供应商与医院的采购部门均未对其进行严格审核便进行了药品交易。另外，在药品流通过程中，经营者也未严格按照药品储存、运输与检验要求实施相应的措施，导致药品受到了一种致病毒力很强的病原微生物的污染，进而导致了悲剧的发生。

药品流通过程分为两大类，批发和零售，二者均需持有《药品经营许可证》才可经营药品。二者的区别在于零售直接面对供应链的终端，即消费者，而批发往往面对其他的药品销售企业或者医疗机构。进入到流通环节的药品是会直接与使用者相接触的，所以流通环节一旦存在药品风险，则药品有很大可能不会再经过任何检验即被使用，进而产生药品安全问题。通过对山西疫苗等事件以及刺五加注射剂事件进行分析研究，药品流通中的风险包括药品入库验收，在库养护，以及出库检查核对等制度，也包括药品在运输过程中的条件。如表4所示。

2.4 药品使用过程中的风险

医疗机构在药品使用过程中也会存在一系列的安全风险，而且相比于研发、生产、流通过程，药品使用过程中的风险有其特殊性。《药品管理法》规定，医疗机构是药品的使用单位，其在使用药品的过程中，涉及到仓储人员、药师、护士、医师、患者等多个参与主体，因此也存在多种不同的药品风险，药品处方仅是整个过程中的一个重要环节。因此，药品使用过程中的安全风险有一定的复杂性。

事实上，导致药害后果的往往并非简单“一因”所致，而是多因一果。最典型的即“齐二药”事件。刺五加注射液事件也存在类似的风险因素，红河州共有13家医疗单位使用刺五加注射液，但到目前为止，只有红河州第四人民医院发生此类严重的集中不良反应。除去药品本身的风险因素，红河州第四人民医院医护人员摆药用药的过程中也存在违规操作，导致部分病毒的带入，进而发生了悲剧。

通过对相关药害事件进行分析研究，药品使用环节风险分为以下几种：医疗机构采购风险，医疗机构药品储存风险，药师药品调配风险，医护人员药品发放风险，医护人员药物配制风险，医护人员给药过程风险，医护人员用药监护风险，患者个体性风险，患者用药风险。如表5所示。

3 结语

每一件药害事件都是当前社会中诸多药品安全风险因素的爆发式体现，通过分析2004年以来我国发生的药害事件形成原因，反映出当今我国在药品安全问题上依然存在的一些重大漏洞。通过对将药害事件中存在的风险因素按照药品的研发、生产、流通以及使用整个生命周期进行细致化、具体化的分类梳理，为药品监督管理机制设计的提供了一定的微观化的评价标准，方便药品监管体系有目的、有条理监管药品风险，同时有利于监管资源的优化配置。

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