三氧化二砷抗肿瘤机制研究进展
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[中图分类号]R979.1
[文献标识码]B
[文章编号]1006-1959(2009)12-0052-01
三氧化二砷(As2O3)是中药砒霜的主要成分,是一种剧毒化合物,它被用作药物治疗疾病也有数千年的历史。本世纪90年代我国学者用三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)取得显著疗效,同时大量研究显示其对实体瘤也有抑瘤作用。其抗肿瘤机制广泛而复杂,至今未得到系统阐明,本文就此方面的研究进展作一综述。
1 As2O3诱导肿瘤细胞分化
细胞分化是指同源细胞逐渐发育为具备稳定形态结构、生理功能和生化特征的另一类细胞的过程。细胞分化异常与恶性增殖及凋亡受阻同样在恶性肿瘤发病中起重要作用。诱导肿瘤细胞分化成熟,从而改变“恶性”特征,是治疗肿瘤的一种思路。Kinjol[1]等用As2O3处理在转基因小鼠移植APL的肿瘤后,在其中一只小鼠已缩小的肿瘤中发现了成熟的粒细胞。研究发现APL患者外周血粒细胞样细胞增多,但并未见到完全分化成熟的粒细胞,患者骨髓相的中幼粒细胞增多,而早幼粒细胞减少[2]。提示与全反式维甲酸(ATRA)类似,As2O3也有诱导APL细胞部分分化的作用[3、4]。
2 As2O3诱导肿瘤细胞凋亡
细胞凋亡是一种不同于细胞坏死的、主动的、程序化的细胞死亡形式,是生命活动中具有重要作用的、不可缺少的自身平衡机制[5]。凋亡调控失衡与肿瘤的发生和发展密切相关。三氧化二砷诱导细胞凋亡的机制为:①通过线粒体途径诱导肿瘤细胞凋亡。As2O3诱导的细胞凋亡是通过线粒体介导的[6]。Shen等[7]报道As2O3处理食管癌细胞48h后,即可见凋亡现象,表现为线粒体的聚集,这种变化早于染色质的凝聚,证明线粒体是As2O3作用的早期目标。As2O3通过使线粒体膜通透性转运孔道开放诱导凋亡。位于线粒体内膜与外膜接触点的通透性孔道通过调节线粒体基质中的Ca2+、PH、电荷,维持线粒体内环境稳定,保证氧化磷酸化通路通畅,成为细胞死亡的“开关”。“开关”一旦开放,干扰了线粒体内的离子平衡及能量代谢,线粒体膜电位下降,细胞不可逆的进行凋亡。②下调端粒酶逆转录酶(hTERT)表达诱导凋亡。端粒酶是迄今发现的分布最为广泛的肿瘤标志物之一,端粒酶逆转录酶作为转录酶的催化亚单位,目前认为其表达与肿瘤细胞永生化的关系最为密切,hTERTmRNA的表达水平与端粒酶活性高度相关。章尧等[8]报道As2O3对HL-60细胞的端粒酶活性及hTERTmRNA的表达均有抑制作用,下调hTERTmRNA的表达导致HL-60细胞凋亡。③As2O3产生的应激基因改变诱导细胞凋亡。As2O3能迅速抑制细胞的核转录因子-κB抑制蛋白α(IκBα)磷酸化,使核转录因子κB不能进入细胞核,即抑制了核转录因子κB的活化,使其靶基因下调,进而诱导细胞发生凋亡。同时As2O3能改变某些调节细胞生长和细胞周期调控基因的表达,如GADD45、GADD153,这两种基因可调节细胞应激反应和细胞周期阻滞,导致细胞凋亡。Bcl-2蛋白参与了As2O3诱导线粒体途径凋亡的负性调控。Bcl-2定位于核膜胞质面、线粒体外膜及内质网,它可加速DNA的修复速度,抑制药物引起的核苷酸池改变,并可作用于线粒体膜通透性孔道的有关蛋白,阻止通透性孔道开放,维持跨膜电位。④抑制硫氧还蛋白还原酶(TrxR)的活性。硫氧还蛋白(Trx)系统由硫氧还蛋白、NADPH和硫氧还蛋白还原酶构成,是体内重要的电子供体系统,控制着细胞的增生、活力及凋亡。近来研究显示,硒代半胱氨酸依赖的硫氧还蛋白还原酶是抗癌药物作用的重要分子靶标。JunLu等的研究显示As2O3作用于TrxR的N末端含硫活性元件和C末端硒代半胱氨酸,不可逆的抑制MCF-7细胞TrxR的活性进而导致其凋亡。⑤使胞质Ca2+浓度升高。Ca2+作为第二信使或死亡信号传导分子,通过参与某些和细胞凋亡相关的蛋白激酶和核酸内切酶的活化介导细胞凋亡。Zhang等发现以As2O3处理胃癌细胞系MGC803时,胞质Ca2+浓度升高,与MGC803细胞凋亡呈平行关系,且两者对As2O3呈时间、剂量依赖性。
3 抑制血管生成
近年的研究表明,无论是实体瘤还是血液系统的肿瘤,血管形成是恶性肿瘤生长、浸润和转移的形态学基础,且与肿瘤的预后密切相关。Barchawsky等证实,内皮细胞经低剂量As2O3处理,发现细胞生长明显受到抑制。血管内皮生长因子(VEGF)是作用最强、特异性最高的可溶性血管增生因子,近年来广受重视。陈惠英等用免疫组化SP染色法对As2O3影响人肝癌细胞株VEGF表达进行研究时发现:人肝癌细胞株Bel-7420在未加入As2O3时,VEGF表达强阳性,经As2O3处理48h后,VEGF表达降至弱阳性,明显受到抑制。
4 抑制肿瘤转移
肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一。肿瘤转移涉及过程复杂,包括肿瘤细胞运动,浸润周围组织,穿透基底膜,逃逸免疫反应并在远隔部位增殖,形成转移灶。肿瘤的发生和转移是两个相互关联又各自独立的生物学过程,转移可受自身转移基因的影响,又受转移抑制基因的调控。马丹等以人结肠癌裸鼠肝转移模型研究As2O3的抗肿瘤作用,发现As2O3能明显延长荷瘤鼠的生存期,荷瘤鼠血清及腹水中CEA含量明显降低,治疗组肝转移数与对照组相比明显减少。
综上所述,As2O3通过诱导肿瘤细胞分化、凋亡,抑制血管生成,抑制肿瘤细胞转移发挥抗癌作用,其中最重要研究最多的是诱导肿瘤细胞凋亡作用。凋亡的各个信号传导机制在不同的细胞所起的作用不尽相同,它们之间相互联系相互影响,目前还不能确定在细胞凋亡中谁起主要作用,其确切的信号传导机制也不甚明了。因此加强As2O3抗肿瘤机制研究,将在理论上指导As2O3在临床治疗上的应用。