中药复方对一氧化氮调节研究论文
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摘要：血管内环境的健康主要依赖于内皮细胞的良好功能，而一氧化氮（NO）在维护血管内皮功能、构筑健康血管内环境过程中起到了重要作用。中药复方是中医药学发挥其治疗作用的巨大优势，且因其化学组分的复杂性而具有多靶点的治疗作用。研究表明，多种对心血管疾病具有确切疗效的中药复方能够调节NO生物利用度、保护血管内皮功能，这可能是它们发挥治疗效应的重要机制之一。文章将就近年报道的这些中药复方作一综述。
关键词：一氧化氮中药复方血管内皮心血管疾病
随着1998年诺贝尔医学和生理学奖的颁发，血管内皮细胞不再被认为只是一道血液与血管壁之间的屏障，它在维护血管自身内环境中的重要作用越来越为人注目。一氧化氮是内皮细胞行使其正常生理功能的重要信息分子，NO生物利用度的降低与多种心血管疾病的发生密切相关。
1NO生物利用度与心血管疾病
目前已知血管内皮细胞具有重要的内分泌功能，由内皮细胞所分泌的活性分子物质主要用于维持血管扩张和收缩功能的平衡、血凝和抗血凝的平衡、促炎症与抗炎症的平衡、过氧化与抗氧化状态的平衡，这些平衡状态的打破被称之为内皮功能的损伤［1，2］。由内皮细胞所生成的NO具有多种生物学效应，这主要包括［3］：通过cGMP（环鸟苷酸）途径扩张血管，维持血管的基础张力；抑制血小板聚集与黏附；通过干扰白细胞黏附分子CD11／CD18与内皮细胞表面形成的黏附键和抑制白细胞CD11／CD18表达，从而阻止白细胞与血管壁黏附；NO还能抑制平滑肌细胞DNA合成、有丝分裂以及增生。
可见NO几乎参与了以上各个平衡状态的维持，因此NO生物利用度的降低将直接导致内皮功能的损伤，这可以表现为［4～6］血管内皮依赖性舒张功能的减弱、血小板聚集的增加、白细胞与内皮细胞的黏附、血管平滑肌增生等；长期内皮功能不全［7］将导致高血压、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病血管病变等多种疾病。因此，如何提高NO生物利用度，保护血管内皮功能，已经成为我们研究中心和其他国际科研团体在防治心血管疾病方面的研究重点。
2中药复方在心血管疾病治疗方面的优势
中药复方本身体现着辨证论治和整体观念这两个中医药学理论特色，是中医药学发挥其治疗作用的巨大优势。中药复方由多味药物按照“君臣佐使”的配伍原则组方，其主要功效和疾病的辨证分型相对应；中药复方化学组分复杂，其疗效在于各组分之间协同效应的发挥从而对机体产生的整体调节作用。
其次，心血管疾病大多是多机制、多因素引发的慢性疾病，在发生和发展过程中往往涉及到多个器官、部位的病变和基因表达的改变，因此对机体具有多层次、多环节、多靶点调节功能的中药复方在应用于此类疾病的治疗中常呈现较好的疗效，具有特殊优势。
3具有NO调节作用的中药复方
就近年所报道的对心血管疾病有确切疗效，且具有NO调节作用的中药复方，按照其主要功效，主要包括如表1所示的7类方药。
表1具有NO调节作用的中药复方（略）
3．1活血化淤类血府逐淤汤功善活血化淤，现常用于冠心病心绞痛。方中当归、川芎、赤芍、桃仁、红花活血化淤；牛膝祛淤血、通经脉；柴胡疏肝解郁，升达清阳；桔梗合枳壳可一升一降，开胸行气；生地合当归养阴润燥；甘草调和诸药。张秋雁等［8］采用大鼠舌下静脉注射垂体后叶素造成急性心肌缺血模型后，灌胃给药桃仁、红花不同配比的血府逐淤汤7d后，发现各给药组血清NO、超氧化物歧化酶（SOD）含量均明显提高，内皮素（ET）、丙二醛（MDA）含量显著降低；此实验表明不同桃仁、红花配比的血府逐淤汤具有内皮保护作用。从目前研究来讲，活血化淤类方药是具有内皮保护功能的较大一类中药复方。
3．2通阳散结祛痰宽胸类中医理论认为冠心病心绞痛的发病机理主要是“本虚标实”，本虚以气虚、阳虚为主，标实除血淤外，痰浊也至关重要。活血化淤领衔人陈可冀院士也认为在冠心病心绞痛的治疗中不能仅重“化淤”，还应该重视“化痰”［9］。
瓜蒌薤白半夏汤以祛痰宽胸为主要功效。方中瓜蒌理气宽胸，涤痰散结，为君药。薤白通阳散结，行气止痛；半夏燥湿化痰、消痞散结，二者共为臣药。佐以辛散温通之白酒，行气活血。本方可用于冠心病心绞痛、肺动脉高压等疾病的治疗。郭书文等［10］探讨NO、血小板激活因子（PAF）与缺氧性肺动脉高压的关系及瓜蒌薤白半夏汤的作用机理时发现，在大鼠常压缺氧性肺动脉高压时，血浆中NO水平降低、PAF的含量升高；瓜蒌薤白半夏汤能明显升高NO和降低PAF的含量，提示瓜蒌薤白半夏汤具有血管内皮的保护作用。另外连乐燊等［11］的研究表明多种瓜蒌薤白类方具有血管内皮保护功能。
3．3平肝熄风类天麻钩藤饮是治疗肝阳上亢型高血压的有效方剂。方中天麻、钩藤平肝熄风，用以为君。石决明功能平肝潜阳，除热明目；川牛膝引血下行，二者共为臣药。栀子、黄芩清热泻火；益母草活血利水；杜仲、桑寄生补益肝肾；夜交藤、朱茯神安神定志，均为佐药。龚一萍等［12］在探讨天麻钩藤饮对高血压肝阳上亢证的作用机理时，发现天麻钩藤饮高剂量组能显著升高高血压肝阳上亢证大鼠血清NO水平，并能够显著降低血压但对ET无影响，提示影响NO水平变化可能是天麻钩藤饮的降压机制之一，天麻钩藤饮具有保护血管内皮功能的作用。
3．4益气活血类补阳还五汤功善益气活血，现在广泛的应用于脑血管意外后遗症、糖尿病、冠心病等的治疗。方中重用生黄芪补气，令气旺血行，淤去络通，为君药；当归尾活血化淤，为臣药。赤芍、川芎、红花、桃仁助当归尾活血祛淤，地龙通经活络，均为佐药。蔡冬梅等［13］将120例气虚血淤型冠心病病人随机分为单硝酸异山梨酯组（A组）、补阳还五汤组（B组）、单硝酸异山梨酯加补阳还五汤组（C组），按设计各组服药3个月后，发现三组对冠心病均具有显著的临床疗效；B组与C组治疗后血浆NO含量显著提高，提示补阳还五汤有改善血管内皮功能的作用。
3．5芳香开窍类麝香保心丸由麝香、冰片、人参提取物、牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥组成。“不通则痛”，从中医理论上讲，麝香保心丸之所以对冠心病心绞痛确切有效主要在于“三通”：开窍以行气而通，温热以祛寒而通，益气以补虚而通。李勇等［14］在高脂血症造成兔动脉壁NO代谢异常的动物模型上，观察了麝香保心丸的干预作用以阐明其改善心肌血流灌注的机理。结果麝香保心丸治疗组可提高动脉壁内皮型NOS基因表达的趋势、显著增强动脉NOS的活力、提高血浆NO代谢产物的水平，表明麝香保心丸的抗心肌缺血作用可能与保护动脉壁NO系统、维护血管内皮功能有关。
单味麝香和冰片均没有显著的调节NO代谢、改善内皮功能的药理学作用；而张赐安等［15］发现由麝香、冰片混合而成的芳香开窍药能够促进脑组织血管内皮细胞产生NO，提示了中药不同药物之间协同作用的存在。
3．6补益肝肾类根据中医理论，高血压病的发病机理多为“本虚标实”，在本以（肝肾）阴虚、血虚为主，血压健2号胶囊功善滋补肝肾，滋阴潜阳。方中珍珠母入肾经滋肾阴、入肝经清肝火、入心经清心热，故用为君药。枸杞子补肾生精，龟板滋补肝肾，二者共用为臣药。白芍滋阴柔肝，知母清三焦之火而润燥养阴，二者共为佐药。牡蛎引火下行归肾，以为使药。陈宁等［16］选择原发性高血压之阴虚阳亢型患者并用血压健2号治疗，结果血压健2号能够显著降低患者血压值，并能有效提高扩血管物质NO、降钙素基因相关肽（CGRP）的含量，降低缩血管活性物质TXB2、血管紧张素的含量；提示血压健2号的降压作用可能与调节NO生物利用度有关。
3．7以虫类药“通络”为治疗特色的中药复方吴以岭教授［17］在继承叶天士络病理论的基础上，认为络脉痹阻不通为心脑血管疾病的主要和共同发病机理，使用虫类药逐淤、搜风“通络”是治疗的重要方法。据此吴以岭开发了以通心络胶囊为代表的一系列应用于心脑血管疾病治疗的中药复方。通心络胶囊中人参益气通络为君。水蛭活血通络，全蝎解痉通络，共为臣药。虫逐淤通络，蜈蚣、蝉蜕搜风通络以解痉，赤芍凉血散血，共为佐药。冰片芳香通窍且引药入络而为使药。冯立刚［18］将68例冠心病患者随机分为对照组和通心络胶囊组，治疗8周后发现通心络组与治疗前相比血液ET水平明显下降，NO水平明显升高；而服用复方丹参片的对照组治疗前后却无显著性差异，提示通心络胶囊对冠心病患者血管内皮功能有保护作用。
3．8其它另外，以益气养阴为主要功效的参麦注射液［19］、温阳利水为主要功效的肺心平［20］、清热解毒为主要功效的黄连清降合剂［21］、益气健脾为主要功效的健脾降糖饮［22］、补血益气为主要功效的心脉神口服液［23］、温肾暖脾回阳救逆作用的四逆汤等［24］均具有调节NO的作用，提示中医药在治疗保护血管内皮方面具有巨大的潜能。
4结语
NO生物利用度的降低参与了众多心脑血管疾病的发生、发展过程，对血管舒张因子NO进行调控、保护血管内皮功能也成为治疗心脑血管疾病的热点。祖国医学博大精深，中药复方体现着中医药学辨证论治和整体观念两大基本特点，通过中药复方对NO进行调控、保护血管内皮功能，在治疗心脑血管疾病方面有着广阔的应用前景。
根据中医理论，高血压、冠心病和出血性、缺血性脑血管疾病的发病机理多为“本虚标实”。本虚可有阴虚、阳虚、气虚和血虚；标实主要有痰、淤、风、火。高血压和出血性、缺血性脑血管病以在本以（肝肾）阴虚、血虚为主，在标有痰、淤、风、火；而冠心病以（心肾）阳虚、（心肾）气虚为主，在标以痰浊和淤血为要。
以心脑血管疾病的中医学发病机理为着眼点，我们可以找到大多数具有内皮保护功能的中药复方应用于心脑血管疾病治疗并具有确切疗效的理论依据。如活血化淤类中药复方主要针对“淤”这一“标实”，而淤血参与了以上各种心脑血管疾病的发生；以通阳散结、祛痰宽胸为主要功效的瓜蒌薤白半夏汤等及温通心阳、芳香开窍的麝香保心丸主要用于心阳不振，淤、痰浊痹阻心脉的冠心病心绞痛的治疗；以平肝熄风作为主要功效的天麻钩藤饮具有保护血管内皮的作用，目前报道主要用于辨证属肝阳上亢型高血压的治疗；吴以岭教授认为络脉痹阻不通为多种心脑血管疾病的主要和共同发病机理，目前研究表明多种使用虫类药以“破血逐淤通络”的中药复方具有血管内皮保护作用；许多补益肝肾类中药具有内皮保护作用，而肝肾不足，尤其是肝肾阴虚被认为是高血压和出血性、缺血性脑血管病的根本病机。
综上所述，近几年在中药复方调节NO、保护内皮功能方面取得了重大进展，笔者认为今后可以从以下几个方面加深研究：
①深入研究中医基础理论，注重理论继承、创新，以不断发展和创新的中医理论为出发点发掘更多的具有内皮保护功能的中药复方；②坚持辨证论治，充分发挥中医药“辨证”优势。上述具有NO调节作用的中药复方在应用于临床时均具有相对应的证型。我们在中医理论的指导下对心血管疾病进行辨证分型，而针对此种证型疗效确切的中药复方有可能是通过调节NO来实现的，这将为我们筛选具内皮保护功能的药物提供广阔的复方资源和坚实的中医理论基础；③进一步研究中药复方对NO信号传导通路的影响，将中药复方的现代作用机理和NO下游信号传导通路相联系。著名的“伟哥”便是通过抑制5型磷酸二酯酶（PDE－5）［25］而使血液中cGMP浓度升高，发挥其扩张血管、增强之功。NO下游信号通路中还有多个潜在的药物作用靶点，将组分复杂的中药复方与NO下游药物靶点相结合，有可能会导致更多新药的开发；④最新研究表明eNOS脱偶联［26，27］（eNOSuncoupling）是导致NO生物利用度降低的主要原因，而氧化应激（ROS）水平增高、L－Arg和NOS辅助因子四氢生物喋呤（BH4）不足是其发生的机制；其中血管壁NADPH氧化酶［28］、L－Arg合成、分解、转运［29］相关蛋白和BH4合成、补救相关酶［30］的表达或（和）活性异常与eNOS脱偶联的发生关系密切，然而从未有人将中药复方与eNOS脱偶联这一多因素导致的病理现象相关联。我们认为深入考察上述不同功效的中药复方对eNOS脱偶联的逆转作用和逆转机制的异同，不仅将使中药复方作用机制的研究更加系统化和深入化，还将引导人们更多的思考中药方剂配伍的理论和优势。
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