槲皮素免疫学作用研究进展
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摘要：槲皮素在自然界分布广泛，具有多种药理作用，本文就槲皮素的抗炎、抗肿瘤作用进行综述，为槲皮素的临床应用奠定理论基础，以期发掘槲皮素的潜在临床应用价值。
关键词：槲皮素；药理作用；抗肿瘤；抗炎；心血管保护
中图分类号：R-3 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2016）16-0083-02
槲皮素（Quercetin，Que；3，3’，4’，5’，5，7――Pcntabyolroxyflavonv），属黄酮类化合物，广泛的存在于自然界，多以甙的形式存在，如芦丁（芸香式）、槲皮甙、金丝桃甙等，经酸水解可得槲皮素。槲皮素具有抗炎、抗肿瘤、抗血小板聚集、内皮细胞保护、抗氧化以及抗低密度脂蛋白氧化效应、减轻心肌肥厚、抑制T细胞体外活化等多种作用。近20年来，国内外学者对槲皮的提取、分离纯化、结构测定、理化性质、合成衍生物等进行了大量研究，本文主要就槲皮素的抗炎、抗肿瘤作用研究进展进行综述。
一、抗炎作用
炎症反应是多种细胞和细胞因子参与的复杂反应。它们之间相互促进或拮抗，共同构成了复杂的调控网络，受信号转导通路调节。槲皮素的抗炎作用机制如下。
1.槲皮素作为蛋白激酶抑制剂，调节蛋白激酶信号通路。槲皮素作为天然蛋白激酶抑制剂，具有竞争性结合PI3K等蛋白激酶上的ATP-结合位点的作用，从而改变激酶的磷酸化状态使其失活。同时槲皮素还可抑制PKC的转运和活性，阻断Ca2+内流，从而抑制组胺、白三烯、前列腺素D等炎症介质释放，起到减轻炎症反应的作用。槲皮素还可以抑制信号传导及转录激活子1和核转录因子-кB（NF-кB）的激活及丝裂原活化蛋白激酶家族磷酸化，抑制巨噬细胞、小神经胶质细胞和肥大细胞产生肿瘤坏死因子α（TNF-α）和氧化亚氮，减少致命的休克反应[1]。
2.槲皮素作为信号分子，调节基因表达。槲皮素能选择性作用于多种蛋白激酶和脂质激酶的信号级联放大过程中的不同组分，从而改变靶分子的磷酸化，抑制或激活相应信号途径，影响炎症细胞功能。IL-6是炎症起始阶段的一个重要的致炎因子。脂多糖（LPS）可以通过与细胞膜上的Toll样受体及其他LPS受体相结合，刺激多种细胞合成分泌多种促炎因子，包括IL-6。研究发现，槲皮素在LPS诱导中性粒细胞产生炎症因子IL-6的过程中，通过抑制中性粒细胞表达IL-6mRNA、减少IL-6的合成和分泌，从而在炎症早期发挥其减轻炎症反应的作用[2]。NF-kB这种重要核转录因子广泛存在于真核细胞内，早期免疫反应和炎症反应各阶段的许多分子都受NF-kB的调控，NF-kB在由炎症介质、细胞因子和蛋白酶类参与的疾病发生发展中发挥着重要作用。不难理解NF-kB的过度激活是炎症反应的重要原因之一，而槲皮素能够通过调节NF-kB的活性，在mRNA水平和蛋白水平抑制诱导型一氧化氮合酶、环氧化酶2和C反应蛋白，发挥抗炎作用。
二、抗肿瘤作用
1.槲皮素抑制肿瘤细胞增殖。肿瘤细胞的细胞周期失控，不受正常调控系统的控制，能不断地分裂和增殖。多种肿瘤细胞的增殖能受槲皮素的抑制。槲皮素可明显抑制胃癌SGC7901的细胞增殖[3]，其机制可能为，槲皮素使细胞端粒酶活性降低，阻滞细胞G0期向S期的发展，造成G0期细胞堆积阻滞，细胞DNA合成和复制被阻断，诱导细胞凋亡。同样，在抗脑胶质瘤体内实验研究中，槲皮素可通过抑制高H2O2诱导的磷酸化细胞外反应激酶（ERK）与p53蛋白表达，从而抑制大鼠C6脑胶质瘤细胞的增殖[4]。槲皮素下调COX-2、p65和Survivin mRNA的表达，呈现明显的浓度依赖性和时间依赖性抑制CNE-2Z细胞的增殖[1，5]。
2.槲皮素诱导肿瘤细胞凋亡。细胞凋亡是多因子参与的严格调控的过程，槲皮素通过干扰caspase、p53、Bcl-2、PTK、AMPK等相关因子的表达来诱导肿瘤细胞的凋亡。Hela细胞为人宫颈鳞状上皮癌细胞系，有研究结果显示，槲皮素可使Hela细胞的增殖得到明显抑制，并能诱导其凋亡。其可能机制为槲皮素通过降低HeLa细胞线粒体膜电位，从而增强HeLa细胞caspase-3的活性，使细胞发生染色质凝聚、核酸激活和骨架断裂崩解等造成细胞凋亡；另一方面，可导致肿瘤细胞内钙稳态失衡使线粒体功能紊乱，线粒体膜电位下降，两种作用相互促进，进一步活化caspase-3酶，诱导细胞发生不可逆性凋亡[6]。众所周知，p53是具有促进细胞凋亡的重要凋亡相关蛋白。实验研究表明，在K-ras基因突变细胞中槲皮素发挥p53的激活物作用，能诱导p53的靶基因，如p53下游促凋亡基因和p21上调，进而上调肿瘤细胞p53蛋白表达[7-9]。不仅Kim等[10]国外实验发现，槲皮素能够降低HT-29结肠癌细胞中Bcl-2蛋白水平，国内研究也表明，槲皮素还可以抑制Lovo结肠癌细胞中Bcl-2蛋白表达，并同时激活Bax和caspase-3蛋白，导致诱导细胞凋亡[8]。通过研究槲皮素对胰腺癌MiaPaca-2细胞的生长以及多EGFR、PTK活性作用的影响发现：延长槲皮素对细胞的作用时间，能诱导细胞发生凋亡。此研究结果也表明，槲皮素作为PTK抑制剂，通过抑制癌细胞蛋白磷酸化程度从而阻断EGFR信号通路，使MiaPaca-2细胞的生长受到显著抑制，并促进其凋亡[11]。在大鼠的体内研究也发现，经100mg/kg槲皮素治疗6周后，大鼠的结肠癌瘤体体积显著缩小，凋亡相关蛋白AMPK也明显上调[9]。Lee等[12]发现，经槲皮素作用后的HT-29结肠癌细胞中AMPK与COX-2的表达降低有关，使用AMPK抑制剂可增加COX-2表达，此实验结果可表明槲皮素能通过激活AMPK来抑制肿瘤细胞增殖，并能诱导其凋亡。
综上所述，槲皮素具有广泛的抗炎、抗肿瘤作用。目前对于槲皮素的研究模型仍以动物为主，在今后的研究中应加大以人为模型的研究，以期让槲皮素能广泛应用于临床。
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