成人迟发性自身免疫糖尿病合并Graves病甲状腺机能亢进症1例并文献复习

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摘要：目的 分析成人迟发性自身免疫糖尿病合并graves病甲状腺机能亢进症的临床特征及诊疗方法。方法 对本院1例成人迟发性自身免疫糖尿病合并Graves病进行讨论分析，并复习相关文献，总结该病的临床特征及诊疗方法。结果 成人迟发性自身免疫糖尿病患者胰岛功能较差，发病年龄多大于18岁，往往合并GADA抗体阳性，发病至少半年内不依赖胰岛素，常常合并其他自身免疫性疾病如Graves甲亢等。治疗上首选胰岛素治疗，以保护胰岛β细胞功能。结论 成人迟发性自身免疫糖尿病合并Graves病，应避免使用磺脲类药物，并尽早起始胰岛素治疗。

关键词：成人迟发性自身免疫糖尿病；谷氨酸脱羧酶抗体；Graves病

1临床资料

患者男性，47岁，因"发现血糖升高4月余"于2015年9月1日入住我院。2015年 4月26日患者于单位体检时发现血糖升高，空腹血糖9.8 mmol/L，餐后血糖18.2 mmol/L，伴口干多饮多尿、多食易饥及视物模糊、乏力等不适，近4月体重下降约15 kg，大小便正常，夜间易失眠。遂于当地医院就诊，诊断为"糖尿病"，予"二甲双胍"0.5 g bid，"格列美脲"2 mg bid，"阿卡波糖胶囊"50 mg tid口服控制血糖，自诉血糖控制不佳。为进一步控制血糖并明确糖尿病类型入院。既往有"银屑病"20年，未治疗。吸烟20年，10支/d。否认"高血压"、"糖尿病"等家族性疾病史。

入院查体：T 36.4℃，P 106 bpm，R 18 bpm，BP 110/70mmHg，Ht 1.74 m，Wt 54 kg，BMI 17.84 kg/m2，Wc 67 cm，消瘦体型，全身皮肤未见黄染及瘀血瘀斑，无满月脸及水牛背，双眼无突出，甲状腺无肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿音。心率90～110次/min，律齐，未闻及病理性杂音。无胫前粘液性水肿及凹陷性水肿。

2结果

HbA1C：8.7%；果糖胺（FA）344 umol/L；谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）273.3 IU/ml；胰岛细胞抗体（ICA）及胰岛素抗体（IAA）均阴性；甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）8.87 pmol/L， 血清游离甲状腺素（FT4）34.96 pmol/L，促甲状腺激素（TSH）1300 U/ml，促甲状腺素受体抗体（TRAb）20.44 mIU/ml；睾酮（T）42.81 nmol/L。血清促肾上腺皮质激素（ACTH）、血浆皮质醇（F）、甲状旁腺激素（PTH）、降钙素（CT）及黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、孕酮（P）、雌二醇（E2）、泌乳素（PRL）、血常规、肝肾功能电解质、乙肝五项、肿瘤标志物、校正尿微量白蛋白、生长激素（GH）、类胰岛素生长因子（IGF-1）、胰高血糖素等均未及明显异常。

影像学检查：超声检查示甲状腺弥漫性病变。眼底检查：未及明显异常。心电图、胸部正侧位片及肝胆胰脾超声未及明显异常。诊断：①糖尿病：成人迟发性自身免疫糖尿病（LADA），②甲状腺机能亢进症：Graves病，③银屑病。

治疗：来得时：8 u睡前皮下注射；诺和锐：早6 u、中6 u、晚6 u，餐前皮下注射；赛治10 mg bid；心得安10 mg bid。

出院后血糖控制平稳，规律复查甲功并调整药物剂量，病情平稳。

3讨论

成人迟发性自身免疫糖尿病（LADA）是一种自身免疫性疾病，其属于1型糖尿病的亚型，与1型糖尿病的自身免疫发病机制相同，与1型糖尿病不同之处在于其胰岛细胞所受免疫损害呈缓慢性进展[1]。LADA作为一种自身免疫性疾病，易伴发其他自身免疫病，包括自身免疫性甲状腺病、乳糜泻及Addison病等。成人起病的1型糖尿病及LADA是自身免疫性甲状腺疾病的高危因素。另有研究发现，LADA患者的甲状腺抗体阳性率为21.5%，而甲功异常为11.1%；具有甲状腺抗体阳性的LADA患者具有更高的GADA滴度，更低的C肽水平。回归分析发现，具有高滴度GADA的LADA患者与自身免疫性甲状腺疾病密切相关（OR=3.10），而且LADA患者的甲状腺抗体阳性，提示发生甲状腺功能异常的风险越大（OR=10.70）。国内研究也报道了类似发现，同样建议LADA应常规筛查甲状腺相关抗体[2]。因此，临床上LADA应常规筛查自身免疫性甲状腺疾病，以便及早发现，及时治疗。

众所周知，自身免疫性甲状腺疾病多发生于女性，约为男性发病率的10倍。研究认为，自身免疫性疾病可能与脂肪因子介导的炎症反应有关，尤其瘦素、TNF-α、IL-6以及甲状腺细胞的Toll样受体（TLR）介导的病原相关分子模式和损伤介导的分子模式有关，而女性瘦素水平明显高于男性，因此，自身免疫性疾病多发生于女性患者。脂肪因子来源于脂肪组织，具有类激素及免疫调节的作用。环境因素、病毒、细菌及应激等激活甲状腺自身抗原，后者通过TLR激活并参与免疫反应。LADA合并自身免疫性甲状腺疾病的机制尚待进一步探。

LADA治疗上首选胰岛素以保护胰岛β细胞功能，磺脲类药物格列本脲可增加胰岛自身抗原表达，维持ICA阳性，使LADA患者胰岛β细胞功能减退加快。因此，目前多主张避免使用磺脲类药物治疗LADA。另外，一项GAD65临床随访5年研究显示，空腹及餐后C肽水平（20ug组）在5年后仍得到改善，提示胰岛特异性抗原GAD疫苗有望为LADA的免疫治疗带来希望。早期使用维生素D能保护胰岛β细胞的功能。另有研究发现[3]，雷公藤多甙有调节细胞免疫的作用，可在短期内降低胰岛细胞抗体水平，可改善胰岛β细胞功能。噻唑烷二酮类药物具有抗炎及免疫调节作用，降低1型糖尿病模型NOD小鼠的发病率及减轻胰岛炎症，因此噻唑烷二酮类药物对LADA的潜在优越性越来越受到关注。因此，LADA应避免使用磺脲类药物，并尽早起始胰岛素治疗，尤其是抗体阳性且胰岛β细胞功能较差者，另外其他非磺脲类药物可根据情况使用。

总之，本文通过对1例LADA合并Graves的分析进行了相关文献复习，提示临床中应注重LADA中自身甲状腺疾病的筛查，以便早发现早治疗。

参考文献：

[1]中华医学会糖尿病学分会.中华医学会糖尿病学分会关于成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）诊疗的共识[J].中华糖尿病杂志，2012，4（11）：641-647.

[2]黄秉文，方咏红，卢颖瑜，等.成人晚发性自身免疫糖尿病与自身免疫性甲状腺疾病的相关性研究[J].海南医学，2015，26（20）：2991-2995.

[3]欧阳玲莉，周智广，彭健，等.雷公藤多甙治疗LADA的初步临床观察[J].中国糖尿病杂志，2000，8（1）：7-9.