下咽癌的治疗进展
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[摘要] 下咽癌在头颈外科较少见，且预后差，本研究旨在探讨目前下咽癌手术及非手术治疗方法，通过查询Pubmed等数据库中近期有关下咽癌治疗方法的文献，认为下咽癌的治疗推荐放疗、化疗、手术相结合的综合治疗。
[关键词] 下咽癌；放化疗；手术；重建
[中图分类号] R739.6[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210（2014）05（a）-0161-03
Progress in treatment of hypopharyngeal carcinoma
ZHAO Jianqiang
Department of ENT & HN Surgery, Zhejiang Cancer Hospital, Zhejiang Province, Hangzhou 310022, China
[Abstract] The hypopharyngeal carcinoma is rare among cancers of the head and neck region with poor prognosis. The aim of this article is to discuss several aspects of surgical and non-surgical approaches in the management of hypopharyngeal cancer. With the inquiry the essay for publications with regard to the management of hypopharyngeal carcinoma in Pubmed, this research draw a conclusion that the treatment strategy for hypopharyngeal carcinoma is combined with chemoradiotherapy and surgery.
[Key words] Hypopharyngeal carcinoma; Chemoradiotherapy; Surgery; Reconstruction
下咽癌为头颈外科较少见的恶性肿瘤，仅占头颈部恶性肿瘤3%～5%[1]，临床上以鳞状细胞癌为主。由于下咽癌生物学特性恶劣，极易出现颈淋巴结转移，且发生部位隐蔽，初次治疗时有60%～80%患者存在同侧颈部淋巴结转移[2]，40%患者存在对侧颈淋巴结转移[3]。并早期侵犯喉及环后间隙，确诊时多已晚期，是头颈部预后较差的恶性肿瘤之一，5年生存率始终在40%左右[4]。对于早期下咽癌来说，放化疗在保留器官功能上较传统手术有更大的优势。然而，大部分中晚期下咽癌首选治疗仍是外科手术，其中包括部分放化疗后复发的病例。为保留吞咽及发音功能，手术重建也必不可少。目前重建方式较多，国际上暂无统一的重建标准及方式。以下就近年来下咽癌的手术及非手术治疗进展作一综述。
1 非手术治疗
目前下咽癌的临床常用非手术治疗方式包括：放疗、化疗、分子靶向治疗，以及三者的联合应用。
目前研究表明，早期下咽癌行根治性放疗，患者总生存率及疾病特异性生存率与根治性手术无显著差异[5-6]。20世纪40～50年代，放疗曾是下咽癌的主要治疗手段。但此后随着外科技术的进步，才逐渐被手术后序贯放化疗的治疗手段所取代。但目前初次就诊的下咽癌患者以中晚期为主，治疗手段为放化疗及手术综合治疗。NCCN指南指出，对于T1N0M0患者及部分无需全喉切除的T2N0M0患者可行术前根治性放疗。而对于TN+M0及需全喉切除的T2～3任意N患者可考虑行术前同步放化疗。因为术前放疗使肿瘤分期提前，提高手术切除率，降低局部复发率。而对于术后病理分期为T3或T4、淋巴结N2或N3、神经周围受侵及脉管癌栓的部分T1～T2、N0～N1患者需行术后放疗。
尽管NCCN中已指出对于T1N+原发灶较小的下咽癌可行术前化疗或同步放化疗，但对于晚期下咽癌目前并无术前化疗国际共识或Ⅰ类依据[7]。Forastiere等[8]则认为术前化疗，或结合放疗，可作为中晚期可切除的头颈部肿瘤的治疗选择之一。术前化疗时，由于病灶没有瘢痕及纤维化形成，肿瘤血供丰富，有利于药物分布而发挥作用。有报道指出，术前化疗可降低头颈部肿瘤分期，控制微转移灶，提高肿瘤切除率[9]。目前临床上常用的化疗方案为顺铂+5-氟尿嘧啶+多西他赛，即TPF方案。TAX 324研究报道[10]，该方案头颈鳞癌的总有效率为72%，但其粒细胞减少发生率达到惊人的83%。其他副作用包括消化道副作用、肝肾功能损害等。目前较新的铂类及紫杉醇类药物可有助于较少此类副作用。Joshi等[11]报道在使用最新的铂类及紫杉醇类药物对下咽癌患者进行术前TPF方案化疗，有效率达到69%，但粒细胞减少发生率仅为27%。
现今国际上趋势为如何在保证下咽癌治疗效果的同时提高患者生活质量，其中最重要的及患者术后发音功能。最新的EORTC试验10年随访结果指出，下咽癌术前化放疗组的10年局部复发率及无疾病生存率与手术+放疗组无显著性差别，但前者使得35%的患者保留了部分或全部喉功能[12]。对于一些局部晚期的患者可以考虑联合使用西妥昔单抗提高疗效。Bonner等[13]的Ⅲ期临床试验报道西妥昔单抗+放疗组的5年总生存率为45.6%，较单纯放疗组36.4%有显著性差异。
2 手术治疗
2.1 手术方式
下咽癌主要好发于梨状窝、下咽后壁极环后区。手术方式分为保留喉功能的下咽癌切除术和不保留喉功能的下咽癌切除术。保喉的最佳适应证为T1、T2期肿瘤，部分未累及喉的T3病变亦可保喉。环后区癌手术因位置特殊，手术时保喉机会较少[14]。卢永田[15]认为：下咽癌保喉手术禁忌证包括：同侧声带固定，甲状软骨破坏，环后区、梨状窝尖、环咽肌或舌根部肿瘤受累，颈部转移灶难以根治以及口咽部受累颈椎固定和肺功能较差。目前若干研究表明，对于分期较早的下咽癌，行保留全部或部分喉功能的下咽癌切除术是安全有效的。Laccourreye等[16]回顾了近19年间治疗的147例梨状窝癌病例，行环状软骨上半喉咽切除，用Kaplan-Meier法计算5年真实局部控制率为90%，总保喉率为91%。卢永田等[17]则报道保喉组与非保喉组在严重并发症发生率、吞咽成功率、术后经口进食时间、住院时间和5年生存率等方面差异无显著性。以上报道均表明，保留喉功能的下咽癌手术是安全、有效的，对于有保喉指征的患者因尽可能保留喉功能。
2.2 手术切除范围及修复
梨状窝癌对邻近器官及喉体侵犯有限时，患者肺功能良好，可行喉及下咽部分切除术。为获得手术成功，病变应局限在梨状窝解剖区域内，梨状窝尖未受累。若肿瘤侵及声门上区，甚至伴随声带固定，但只要肿瘤未过中线，仍可行喉及下咽部分切除术。甲状腺软骨受侵、环后区受侵及深部舌根肌肉受侵通常被认为是喉及咽部分切除术的禁忌证。
晚期梨状窝癌、咽后壁或环后区肿瘤在咽切除时需同时行全喉切除术。根据原发肿瘤范围决定是否行咽全周切除。对颈段食管癌或原发于下咽累及颈段食管者，需行全喉、全下咽、食管切除和一期重建术。对多原发灶病变者也需行咽、喉、食管切除术。
2.3 咽喉功能的重建
2.3.1 喉功能重建方法保留喉功能患者肿瘤手术切除后因喉腔的结构缺损少，可以局部缝合，不需重建；需要行喉修复采用的方法主要有：会厌，颈阔肌皮瓣，胸骨舌骨肌筋膜瓣，甲状软骨膜。利用残余的正常喉组织特别是会厌，可以重建喉的支架。
2.3.2 咽功能重建方法是否需要重建及重建方式选择，主要根据术中缺损的范围来决定。表浅、局限的缺损可不行修补，靠肉芽生长可自行上皮化。局限的全层黏膜缺损可用皮肤移植修复。对于大的咽部缺损，可选择局部肌皮瓣或前臂游离皮瓣间选择。咽部环形缺损，可用吻合血管的管型桡侧游离皮瓣、游离空肠段或管状胃修复。
各重建方法优劣：①游离空肠移植重建下咽食管，术后能早起回复吞咽功能，吻合口瘘发生率低，手术病死率低，且术后胃肠功能基本不受影响。但肠系膜静脉壁薄、细小对，手术医生的血管吻合技术要求较高，且较费时，且3%～10%空肠坏死率。为防止术后并发症的发生，术前要选择无小血管疾病的患者，如长期糖尿病、高血压等。最适合下咽癌侵犯颈段食管的下咽环周缺损。Chan等[18]报道202例下咽环周缺损患者，接受胸大肌皮瓣、前臂皮瓣及空肠修复，其中空肠修复患者有最低的吻合口瘘发生率及吻合口狭窄率，且术后进食明显好于其余两者，差异有统计学意义。②胃代下咽食管手术，不用吻合血管，血运丰富，极少发生坏死及吻合口瘘，术后进食恢复快，手术较游离空肠移植简便，所以为应用最多的重建下咽全食管的方法。但因该手术纵隔创伤及生理扰乱较大，所以有一定的手术病死率，建议全身情况差，心肺功能差的患者慎用。此方法最早报道于1960年[19]，起初手术病死率较高，但近年来随着外科技术进步，目前应用日益广泛[20]。③前臂游离皮瓣及胸大肌肌皮瓣修复主要是用于非环周缺损的患者，更适合保留喉功能的患者，其中前臂游离游离皮瓣组织较薄，可有效避免因组织臃肿所致咽部梗阻，但需吻合血管，皮瓣有一定坏死率。而胸大肌皮瓣手术简单，成功率高，但应注意切缘的安全，减少复发机会，且胸大肌皮瓣对于范围较小的缺损有时显的过于臃肿。其他还有斜方肌皮瓣、胸锁乳突肌皮瓣等，但在下咽癌中应用较少。
2.4 微创外科手术
激光用于喉癌治疗已成为较成熟的技术，但在下咽癌中的运用经验尚不多。在2001～2008年，多家机构分别报道了各自的激光治疗下咽癌疗效[21-22]。全部病例包括Ⅰ～Ⅳ期，均行激光治疗，并对部分患者行颈清扫和（或）术后放疗。其总的5年生存率接近50%，无瘤生存率接近60%（其中Ⅰ、Ⅱ期患者5年生存率及无瘤生存率可达到70%以上），与传统手术类似，最终患者喉保存率也在70%以上，生存患者大多都能保留喉功能。对于早期下咽癌，激光可以在一定程度上代替外科手术刀进行瘤体的切除，再配合颈淋巴清扫及术后放射治疗，在经过选择的患者中可以获得理想的疗效。
2000年7月被美国食品和药物管理局（FDA）批准的达芬奇手术系统提供给外科医师另一个微创手术的选择，相较于人类操作，它的机械臂提供了更加自然灵巧和全范围的精细操作，只需通过微小的切口，提供了超越人手极限的外科手术的准确度和精确性，可以快速准确地解剖、缝合组织。目前达芬奇机器人辅助系统在耳鼻咽喉科及消化呼吸道手术的应用日益增多[23]。Park等[24]曾报道应用该系统顺利完成部分喉咽切除术。但目前因其价格昂贵、国内目前尚无相关培训机构等原因，使得目前国内临床上未应用。
2.5 颈部淋巴结的处理
下咽有丰富的淋巴管网，极易发生淋巴结转移，为影响预后的重要因素。下咽癌伴颈淋巴结转移解剖区域分布规律目前已有研究，Deng等[25]发现下咽癌颈部淋巴结转移以Ⅱa、Ⅱb及Ⅲ区为主，发生率分别为61.4%、44.3%和37.5%，Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ及Ⅵ区淋巴结转移较少见。Aksoy等[26]研究表明下咽癌颈部淋巴结转移病例中Ⅱ、Ⅲ区淋巴结受侵占76.5%，Ⅴ及Ⅵ区转移只占8.6%。Wiegand等[27]研究发现，cN0的下咽癌患者Ⅰ区淋巴结转移率为0，ⅡB区淋巴结转移率为7.1%，而cN+患者Ⅰ区及Ⅱ区淋巴结转移率为6.1%和5.6%。目前研究认为，对于cN0患者颈清扫必须清扫同侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组淋巴结，而应该保留Ⅰ、Ⅴ区淋巴结及颌下腺，以减少患者的痛苦及重要神经损伤的并发症。cN+患者颈清扫需清扫除同侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区以外，还需清扫对侧颈部淋巴结，下咽环后癌尚清扫喉返神经旁淋巴结，并且同时切除同侧甲状腺。
综上所述，目前下咽癌预后较差，推荐放疗、化疗、手术相结合的综合治疗为主。日后随着放疗及外科技术的改进、新的化疗药物及分子靶向药物的开发，下咽癌患者的生活质量及生存时间将得到进一步提高。
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（收稿日期：2014-02-03本文编辑：李继翔）