泮托拉唑及奥美拉唑对氯吡格雷抗血小板效应的影响
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（兖矿铁运处职工医院，山东 邹城，273500）
【摘要】 目的：探讨泮托拉唑及奥美拉唑对氯吡格雷抗血小板聚集的影响。方法：选取我院心内科冠脉综合征患者210例，随机分为泮托拉唑组和奥美拉唑组各105例，对两组患者均在阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗的基础上分别给予泮托拉唑和奥美拉唑，比较治疗前后两组患者血小板反应性指数(PRI)、血小板聚集率(ADP-Ag)及主要心血管不良事件。结果：奥美拉唑组治疗后7天PRI及ADP-Ag数值均明显下降，泮托拉唑组治疗7天后ADP―Ag数值亦显著下降，但PRI与治疗前比较下降不明显。两组患者治疗后7天时PRI及ADP-Ag数值两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组均无主要心血管不良事件发生。结论：泮托拉唑对氯吡格雷的抗血小板治疗具有抑制作用，但不至引起临床心血管事件发生，奥美拉唑对双联抗血小板治疗效应无明显影响。
【关键词】 泮托拉唑；奥美拉唑；氯吡格雷；双联抗血小板效应
氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗，可有效降低缺血性心血管事件的发生率，已成为目前冠状动脉介入治疗术后和急性冠脉综合征患者的常规治疗方法[1]，但氯吡格雷与阿司匹林联用却增加了消化道出血的发生率，为此，2008年美国心脏学(AHA)、美国心脏病学基金会(ACCF)、美国胃肠病学会(ACG)达成共识[2]：对于存在出血风险或合并消化性溃疡的急性冠脉综合征患者和即将进行冠状动脉介入治疗的患者，在应用氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗的同时联合使用质子泵抑制剂，可以有效预防消化道出血等副作用，但此举有可能削弱抗血小板治疗的效应而增加缺血性心血管事件的风险。2009年1月-2012年1月，我们对210名冠脉综合征患者在应用双联抗血小板治疗的基础上联合应用泮托拉唑和奥美拉唑，旨在探讨泮托拉唑和奥美拉唑对氯吡格雷抗血小板效应的影响，现报道如下。1 资料与方法1.1 一般临床资料：选取2010年1月-2012年1月我院心内科收治的冠脉综合症患者210名，男98人，女112人；其中择期行冠脉支架植入术者98名，未接受介入治疗者112名。所有患者均未服用氯吡格雷和质子泵抑制剂，具有双联抗血小板治疗指征，排除出、凝血功能异常、血小板异常、肝肾疾病及消化性溃疡病史者。1.2 方法：210例患者随机分为奥美拉唑组和泮托拉唑组各105例，对两组患者均给予阿司匹林和氯吡格雷，氯吡格雷首剂300mg，以后75mg/d，阿司匹林100mg/d（既往未服用过的先给以首剂300mg）；泮托拉唑组： 在上述双联抗血小板基础上应用泮托拉唑片，40mg/d，奥美拉唑组：在上述双联抗血小板治疗基础上应用奥美拉唑，20mg/d，疗程均为30d。 两组患者分别于治疗前和治疗后7天检测血小板聚集率及血小板舒血管物质刺激磷酸蛋白（vASP)磷酸化水平，计算血小板反应性指数（PRI）；观察30天内两组患者主要心血管不良事件的发生情况。1.3 统计学处理：采用SPSSl3.0统计软件对实验数据进行分析，计量资料用i+x表示，计量组间比较采用t检验，计数资料用x2检验。P＜O.05为差异有统计学意义。2 结果
奥美拉唑组治疗后7天PRI及ADP-Ag数值均明显下降，泮托拉唑组治疗7天后ADP-Ag数值亦显著下降，但PRI与治疗前比较下降不明显。两组患者治疗后7天时PRI及ADP-Ag数值两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组均无主要心血管不良事件发生，具体结果见表1。
表1 两组患者PRI及ADP-Ag及主要心血管不良事件比较
组内比较：PRI与用药前比较* P＜0.05， ADP-Ag与用药前比较# P＜0.05。组间比较：PRI、ADP-Ag治疗前与治疗后数据两组间比较均无统计学意义，P＞0.05。3 讨论
氯吡格雷是噻吩吡啶类抗血小板聚集药物，口服后其前体药物经肝P450混合功能酶系统氧化成具有活性的代谢产物，该活性代谢物可选择性的通过二硫键与血小板表面ADP受体不可逆地结合，使ADP结合位点减少，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制，从抑制纤维蛋白原受体的活化，促进VASP的磷酸化而抑制血小板的聚集。VASP是血小板内肌动蛋白的调节蛋白，其Ser157位点的磷酸化作用依赖于氯吡格雷对血小板P2Y12受体的激活水平[3]。
许多药物的代谢都需要经过细胞色素P450酶系统，在代谢途径上与氯吡格雷存在竞争关系。质子泵抑制剂也主要通过肝脏P450酶系统代谢，竞争性抑制经氯吡格雷对CYP450同工酶的结合位点，减少氯吡格雷肝内活性代谢产物的转化，使氯吡格雷抗血小板作用减弱，导致心血管不良事件的发生。Gilard[4]等通过测定VASP水平来计算血小板反应性指数，任务接收氯吡格雷和阿司匹林抗血小板治疗的支架置入术后患者，同时服用奥美拉唑后，氯吡格雷抗血小板效应被降低，增加了心肌梗死和再次住院的风险。然而，有的学者认为泮托拉唑除了与氯吡格雷竞争CYP450代谢同工酶外，还有独特的硫酸化Ⅱ相旁路代谢途径，因此其他药物不容易与其发生代谢酶系统的竞争作用，体内药物间的相互作用少，故认为泮托拉唑不影响氯吡格雷的抗血小板作用。比如，蔡军等[5]对冠脉支架植入术患者应用不同的质子泵抑制剂与氯吡格雷联合治疗，发现氯吡格雷联合泮托拉唑或奥美拉唑近期疗效相近，且未增加心、脑血管不良事件的发生。
可见，质子泵抑制剂对氯吡格雷抗血小板效应存在何种影响，目前仍有争议，我们对210例冠脉综合征患者应用双联抗血小板治疗（氯吡格雷+阿司匹林）基础上分别应用泮托拉唑与奥美拉唑，借此分析应用双联抗血小板治疗的中国人群中，同时应用质子泵抑制剂对氯吡格雷抗血小板作用的影响，结果表明，冠脉综合征患者应用双联抗血小板治疗在加用奥美拉唑、泮托拉唑后，ADP诱导的血小板聚集率都显著下降，下降幅度及30天主要不良心血管事件两组均无统计学差异，表明泮托拉唑和奥美拉唑对双联抗血小板治疗的总体效应无影响，但两组氯吡格雷治疗7天后VASP磷酸化水平的反应不相同，奥美拉唑组血小板反应性指数显著降低，而泮托拉唑组无明显变化，说明氯吡格雷的抗血小板治疗效应受泮托拉唑的抑制，而奥美拉唑对氯吡格雷的抗血小板治疗效应无显著影响。双联抗血小板治疗过程中，氯吡格雷和阿司匹林共同维持机体总体抗血小板效应的平衡，当氯吡格雷的抗血小板效应受到抑制时，阿司匹林抗血小板作用途径可能会发生适应性代偿。而二者在体内抗血小板作用机理十分复杂，药物间的相互作用、遗传因素、血小板激活的替代途径的出现、ADP释放增加以及药物剂量不足、胃肠道吸收障碍、血小板反应性过高、糖尿病、肥胖、患者的用药依从性等均可影响氯吡格雷的抗血小板效应，这可能是泮托拉唑组在氯吡格雷治疗7天后VASP指数无明显变化的最主要的原因。
总之，在我国冠脉综合征患者中，应用双联抗血小板治疗中，合并使用泮托拉唑和奥美拉唑对氯吡格雷抗血小板的近期效应及主要心血管不良事件无显著影响，但氯吡格雷抗血小板的实验室效应有可能受泮托拉唑的影响，本研究样本量少，尚需基因型的进一步研究，建议医师在临床应用过程中权衡利弊，不要盲目避免质子泵抑制剂与氯吡格雷的联合应用。参考文献[1]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员.经皮冠状动脉介入治疗指南(2009).中华心血管病杂志，2009，37(1)：4-23[2]Bhatt D L，Scheiman J，Abraham N S，et a1．ACCF／ACG／AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use：a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents[J].Circulation．2008，118(18)：1894-1909．[3]王婷婷，李柯，魏蕾，等.血管扩张刺激磷蛋白在细胞骨架调节中的作用[J].生理科学进展.2006，37(1)：4．[4]Gilard M，Amand B，Comily J C．et a1．Influence domeprazole on the antiplatelet action 0f aopid,vel associated with aspirin：the randomized．double-blind OCLA(Omeprazole CLopidosml Aspirin)study．J Am CoIl Cardi01.2008，51(3)：256-260．[5]蔡军，武强，刘长福，等．冠心病患者支架植入术后氯吡格雷与不同质子泵抑制剂联合治疗的疗效比较[J]．军医进修学院学报，2010,31(6)：535―537．