天然药物中植物雌激素样化学成分的研究进展
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[摘要] 植物雌激素是一类存在于植物中，能与机体的雌激素受体结合，产生雌激素样作用的非甾体类化合物。根据化学结构，可将植物雌激素分为异黄酮类、香豆素类、木脂素类及其他结构类型的化合物。植物雌激素为选择性雌激素受体调节剂，对乳腺癌，前列腺癌，心血管疾病，更年期综合征和骨质疏松症等具有确切的治疗作用，但对子宫和乳腺等雌激素受体阳性的其他组织器官不会产生刺激增生等副作用。长期暴露或过量使用植物雌激素对雄性生殖系统和胎儿的造血功能有一定的影响。植物雌激素生物活性的评价标准、不良反应、作用机制等需要进一步探讨。该文综述了植物雌激素的植物来源、化学结构、药理作用和安全性等最新研究进展，以为其深入研究和合理利用提供依据。
[关键词] 植物雌激素;化学结构;生物活性;副作用
[收稿日期] 2014-04-25
[基金项目] 国家自然科学基金项目（81073115，81274152）;上海市科委基金项目（13401900102，12401900702）
[通信作者] *张巧艳，副教授，硕士生导师，Tel：（021）81871303， E-mail：
[作者简介] 袁婷婷，硕士研究生，E-mail：
雌激素为甾体类化合物，具有广泛的生物活性，不仅在女性生殖器官的发育、第二性征的维持中起着重要的作用，而且对骨质代谢、脂类代谢、心血管和神经系统等也有重要的作用[1]。女性进入更年期后，体内雌激素水平显著下降、导致一系列植物神经系统功能紊乱，发生更年期综合症。同时，雌激素缺失还可能引起冠心病、动脉粥样硬化和骨质疏松等疾病[2]。传统的雌激素替代治疗虽然可治疗或缓解雌激素不足引起的疾病，但雌激素在调节体内代谢的同时，对雌激素受体阳性的其他组织器官（如子宫和乳腺）也会产生一定的生物效应，从而产生许多潜在的副作用[3]。一项临床试验表明，雌激素替代疗法使得更年期妇女患乳腺癌、子宫内膜癌的风险明显增加[4]。因此，寻求更为安全的雌激素替代疗法的药物一直受到医学界的关注。近年来，存在于植物中的非甾体类化合物――植物雌激素引起了人们极大的兴趣，被认为更加安全，而有望成为雌激素替代品。
植物雌激素（phytoestrogen）是一类存在于植物中的非甾体类化合物，在结构和功能上与甾体类激素相似，能与体内雌激素受体选择性结合，产生雌激素样作用。植物雌激素的生物活性约为雌激素的1/500～1/1 000，副作用较小。有研究发现豆科植物大豆Glycine max Linn. Merr.，葛Pueraria lobata Willd. Ohwi，补骨脂Psoralea corylifolia Linn.，红豆草Onobrychis viciifolia Scop.，刺桐Erythrina variegata Linn.，红车轴草Trifolium pratense Linn.和膜荚黄芪Astragalus membranaceus Fisch.，亚麻科亚麻Linum usitatissimum L.，小檗科淫羊藿Epimedium brevicornu Maxim.，五加科人参Panax ginseng C. A. Mey.，伞形科柴胡Bupleurum chinense DC.和蛇床Cnidium monnieri L. Cuss.，石蒜科仙茅Curculigo orchioides Gaertn.，石竹科王不留行Vaccaria segetalis （Neck.） Garcker，莎草科莎草Cyperus rotundus L.，鸢尾科射干Belamcanda chinensis （L.） Redouté，茜草科巴戟天Morinda officinalis How，大麻科啤酒花Humulus lupulus Linn.，薯蓣科山药Dioscorea opposita Thunb.，毛茛科黑升麻Cimicifuga racemosa L. Nutt.，银杏科银杏Ginkgo biloba Linn.等天然药物中均含有植物雌激素类成分[5]。本文综述了天然药物中具雌激素样作用的化学成分的研究进展，为其合理利用提供科学依据。
1 植物雌激素样化学成分
植物雌激素是指来源于植物，能够和机体的雌激素受体结合，从而调节机体的代谢。从结构看，植物雌激素主要有异黄酮类、香豆素类和木脂素类化学成分。
1.1 异黄酮类 异黄酮类（isoflavone）成分是以3-苯基苯并吡喃酮为母体的多羟基酚类化合物，研究证实异黄酮中具有雌激素样活性的化合物有：大豆黄酮（daidzein），染料木黄酮（genistein），黄豆黄素（glycitein）、刺芒柄花素（formononetin）、鹰嘴豆芽素A（biochanin A）、黄腐酚（xanthohumol）、异黄腐酚（isoxanthohunol）、补骨脂二氢黄酮（bavachin）、新补骨脂异黄酮（neobavaisoflavone）、异补骨脂查尔酮（isobavachalcone）、葛根素（puerarin）、淫羊藿苷（icariin）、山柰酚（kaempferol）、光甘草定（glabridin）、光甘草素（glabrene）和射干异黄酮（belamcanidin）等[6]。
1.2 木脂素类 木脂素（lignan）被定义为一类主要通过p-羟基苯乙烯单体氧化耦合而成的化合物，具有雌激素样活性的化合物有：开环异落叶松树脂酚（secoisolariciresinol）、罗汉松脂素（matairesinol）、落叶松树脂醇（lariciresinol）、松脂酚（pinoresinol）、异落叶松脂素（isolariciresinol）、皮树脂醇（medioresinol）、丁香脂素（syringaresinol）、去甲二氢愈创木酸（nordihydroguaiaretic acid）、脱水开环异落叶松脂酚（anhydrosecoisolariciresinol）和7-羟基罗汉松脂酚（7-hydroxymatairesinol）等[7]。
1.3 香豆素类 香豆素（coumarins）是顺式邻羟基桂皮酸内酯类化合物，其结构中具有苯骈α-吡喃酮母核的基本骨架特征，其中雌激素样化合物有拟雌内酯（香豆雌酚，coumestrol）、蛇床子素（osthole）、异欧前胡素（isoimperatorin）、补骨脂素（psoralen）、异补骨脂素（isopsorlen）及其糖苷补骨脂苷（psoralenoside）和异补骨脂苷（isopsoralenoside）等[8]。
1.4 其他结构类型的植物雌激素 除上述3种类型的植物雌激素外，二羟基苯酸内酯类的α-玉米赤霉素（α-zearalanol，α-ZAL）;类化合物白藜芦醇（resveratrol）;王不留行中的环肽segetalin A，B，G，H;蒽醌类化合物大黄素（emodin）、大黄酚（chrysophanol）、大黄酸（rhein）、大黄素甲醚（physcion）;广藿香烷型倍半萜香附子烯（cyperene）;甾醇类的β-谷甾醇（β-sitosterol）和蜕皮甾酮（ecdysterone）;三萜类的人参皂苷（ginsenoside）、三七皂苷（notoginsenoside）、柴胡皂苷（saikosaponin）、黄芪皂苷（astragaloside）等都被证实具有植物雌激素样作用[9]。
2 植物雌激素的生物学特性
植物雌激素天然存在于多种植物中，化学结构与内源性雌激素相似，可与雌激素受体结合，使受体的构象发生改变，与自身或其他转录因子形成同源或异源二聚体，作用于染色体上一段特殊的DNA序列即雌激素受体反应元件（ERE），从而调节雌激素受体 （estrogen receptor，ER）阳性细胞和组织器官的生长、分化和生理活动。雌激素受体ER有2个亚型，即ERα和ERβ，其活性与配体的化学结构、自身的磷酸化水平、细胞内的协同调节因子的种类和数量有关。植物雌激素和内源性雌激素一样，作用的靶器官依次为生殖系统中的子宫、乳腺、前列腺和心血管组织中的动脉及骨骼组织等，但在不同的组织中因雌激素受体差异而亲和力不同。例如，染料木黄酮和大豆苷元能够上调ER阳性的乳腺癌细胞系中ERα下游的磷酸化丝氨酸/苏氨酸激酶（p-Akt）表达，白藜芦醇则表现为下调p-Akt的表达。白藜芦醇和大豆苷元可激活ER阴性细胞中Akt的表达，染料木黄酮则会抑制Akt的活化。植物雌激素在不同组织中的生物效应的特异性，即在一些作用的靶组织中具有雌激素样作用，在另外一些靶组织中无雌激素样作用，或者具有抗雌激素样作用，表现为选择性雌激素受体调节剂[10]。据此，在明确雌激素对机体可能产生的有益或不利作用的基础上，可以合理地使用植物雌激素类物质，使其在雌激素缺失而引起疾病的治疗中发挥应有的作用。
3 生物活性
3.1 抗癌 流行病学研究表明乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、前列腺癌和卵巢癌在亚洲国家的发病率显著低于西方国家，这与亚洲人饮食结构中含有较多的植物雌激素类成分的豆制品有关。
乳腺癌患者尿中的植物雌激素异黄酮和木脂素水平明显低于健康妇女[11]。动物实验表明植物雌激素对乳腺癌细胞的增殖具有显著的抑制作用。Takako等研究发现大豆黄酮、染料木黄酮、拟雌内酯、白藜芦醇和黄豆黄素能明显提高雌激素依赖反应元件表达水平，促进乳腺癌细胞MCF-7从G1期向S期转变[12]。周瑞娟等研究刺芒柄花素在体外可增强乳腺癌T47D细胞ERα表达，减少人乳腺癌细胞MDA-MB-468，MCF-7，SK-BR-3的增殖细胞核抗原蛋白（proliferation cell nuclear antigen，PCNA）的表达，抑制乳腺癌细胞增殖[13]。Dabrosin将乳腺癌细胞接种于裸鼠，观察到亚麻籽抑制乳腺癌肿瘤的生长和恶化，减少血管内皮生长因子（VEGF）的表达[14]。Nitharnie等研究表明大豆苷元可抑制乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌细胞的增殖[15]。Wang等研究表明补骨脂素体外可抑制乳腺癌EMT6细胞的生长，同时补骨脂素和异补骨脂素能够抑制人喉癌细胞系（KB，KBv200）、人白血病细胞系（K562，K562/ADM）癌细胞的增殖和活性[16]。
1997年Morton等研究发现异黄酮（大豆黄酮和牛尿酚）主要集中在前列腺及前列腺液中。前列腺中存在雌激素受体β（ERβ），植物雌激素对ERβ的亲和力远高于对ERα的亲和力，ERβ可能是植物雌激素对前列腺产生作用的靶点。植物雌激素能抑制前列腺中雄性激素5α-二氢睾酮的产生，增加性激素结合球蛋白，减少游离雄激素对前列腺的刺激作用[17]。Davis等发现染料木黄酮可抑制人前列腺癌细胞转接到小鼠上引起的血管新生，抑制前列腺癌细胞生长，但不影响前列腺正常上皮细胞的增殖[18]。Thelen等发现射干提取物能明显降低接种了前列腺癌裸鼠的肿瘤发生率，并抑制肿瘤生长，其活性成分为鸢尾黄酮，鸢尾苷元、鸢尾苷、射干苯酮、白藜芦醇等具雌激素活性的化合物[19]。鸢尾黄酮和鸢尾苷元还可通过调节细胞周期，抑制RWPE-1，PC-3和LNCaP前列腺癌细胞的增殖。
3.2 对心血管疾病的作用 绝经后妇女体内雌激素水平急剧下降，导致心血管疾病的发病率显著增加。Lee等通过对去卵巢大鼠给予锻炼和大豆异黄酮饮食，发现大鼠体重、总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-cholesterol）水平显著降低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高，降低发生心血管疾病的风险[20]。张令晖等发现鹰嘴豆芽素A可降低高脂血症大鼠的血脂水平、血液黏度及纤维蛋白原含量，改善血液循环[21]。田泉等观察到葛根素可剂量依赖的提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和动脉粥样硬化指数（AI，AI=LDL/HDL），预防去势大鼠动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生[22]。 Zhen等通过实验发现α-玉米赤霉醇能有效减轻去卵巢高同型半胱氨酸血症模型大鼠的内皮损害，通过降低血浆中同型半胱氨酸水平和拮抗主动脉eNOs表达改善血管功能[23]。Zhang等研究发现大豆黄素通过激活血管平滑肌细胞的钙依赖型大电导钾通道，剂量依赖性增加大鼠离体脑基底动脉环舒张作用[24]。Tissier等发现给新西兰兔静脉注射染料木黄酮（0.1 mg・kg-1）可直接作用于雌激素受体和磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B （AKT）信号通路，抑制线粒体通透性，转变孔道开放和心肌细胞凋亡，减轻心肌梗死的发生[25]。
3.3 抗骨质疏松作用 绝经后妇女合成和分泌雌激素的能力低下，使得成骨细胞的形成减少、成骨功能减退，破骨细胞的形成和募集增加，破骨作用（骨吸收）增强。骨形成和骨吸收之间出现负平衡，使骨量减少，发生骨质疏松症[26]。Wei等发现补充异黄酮能够显著增加骨密度，抑制骨吸收，减少绝经期骨质疏松症患者的骨丢失[27]。Morabito等研究发现绝经后妇女连续12个月每天口服54 mg染料木黄酮，可显著增加股骨颈骨密度，血清骨钙素水平和骨碱性磷酸活性[28]。植物雌激素抗骨质疏松的机制可能是通过雌激素受体α途径调节成骨细胞形成、分化和转录因子，如骨形态发生蛋白，核心结合因子等的表达，增加成骨细胞的增殖和骨形成作用;及通过雌激素受体途径调控骨代谢的RANKL-RANK-OPG系统，抑制破骨细胞的形成、分化和骨吸收作用，维持成骨细胞和破骨细胞之间的动态平衡，减少骨质的丢失[29]。
11月龄的老年Wistar大鼠去卵巢手术后，给予淫羊藿黄酮类植物雌激素3个月，明显增加清中骨钙素水平，抑制骨髓基质干细胞向脂肪细胞的分化，促进成骨细胞的形成、分化，加速骨质疏松性骨折的愈合[30]。染料木黄酮通过调节ERβ的表达，抑制骨吸收，增加SD大鼠的骨密度和骨容量。射干黄酮是选择性的雌激素受体调节剂，射干总黄酮能剂量依赖地增加维甲酸致骨质疏松大鼠的骨密度，改善骨生物力学指标以及骨小梁厚度[10]。蛇床子素在40～320 mg・L-1剂量下，促进成骨细胞增殖、ALP活性和骨结节形成。补骨脂异黄酮可能通过上调p38介导的Runx2（runt-related transcription factor 2）和Osx（Osterix）的mRNA的表达和增加基质蛋白的表达促进MC3T3-E1细胞的骨形成作用[31]。
3.4 治疗妇女更年期综合症 妇女绝经期症状主要表现为血管收缩，如潮热、盗汗、及心理学症状如抑郁，焦虑，失眠，疲劳，身体酸痛等。Kurzer通过对2008年以前应用大豆异黄酮类植物雌激素防治潮热的研究进行荟萃分析，发现每天以大豆蛋白或药片的形式摄入大豆异黄酮30 mg或染料木黄酮15 mg以上，可以使潮热的发生率下降50%以上[32]。Cheng等发现绝经后妇女每天服用60 mg大豆异黄酮，连续服用3个月，潮热及夜间盗汗发生率分别下降57%，43%，血浆中雌激素、卵泡刺激素水平，及雌激素受体、孕酮受体的表达水平没有显著变化[33]。槲皮素可促进ER阳性细胞MCF-7细胞的增殖，促进小鼠卵巢发育、增加血浆中卵泡刺激素和黄体生成素水平[34]。
3.5 对认知能力的作用 绝经后妇女认知功能和记忆力会有所下降，雌激素替代疗法可改善记忆力和认知功能，减少痴呆症的发生。植物雌激素具有选择性的β受体激动剂的特性和改善认知功能的作用。Rui等研究发现甘草素对β淀粉样蛋白25-35（Aβ25-35）诱导的学习和记忆功能减退具有改善作用[35]。高晓兰等研究发现大豆异黄酮能增强血管性痴呆大鼠学习记忆及海马神经肽γ的表达，改善大鼠的记忆功能[36]。Luine等发现大豆异黄酮能提高去卵巢雌性大鼠的空间记忆能力[37]。鹰嘴豆芽素A可改善去卵巢大鼠和Aβ25-35致阿尔兹海默症（Alzheimer′s disease，AD）模型小鼠学习和记忆能力。毛蕊异黄酮通过降低脑内氧自由基水平、控制脂质过氧化程度，对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤有一定的保护作用。人参皂苷Rb1作为雌激素受体激动剂，可改善去势大鼠的认知能力[38]。Rattiya等研究发现葛根素通过雌激素受体，增强体外培养的SD乳鼠海马细胞的突触素的表达水平[39]。
3.6 在其他疾病中的应用 植物雌激素还能够延缓皮肤衰老。有报道称，白藜芦醇能够减少紫外光（UVB）对细胞的损害，减轻炎症反应，提高Ⅰ型胶原的合成，增加皮肤弹性，减少皱纹深度[40]。异黄酮通过提高葡萄糖和脂肪代谢来改善2-型糖尿病模型C57小鼠的症状[41]，也可用于治疗代谢综合症[42]。大豆植物雌激素还能增加能量消耗，提高胰岛素敏感性，治疗多囊卵巢综合症及肥胖症[43]。
4 副作用
植物雌激素在对机体产生有益作用的同时，可能会产生一些不利的副作用。研究表明染料木黄酮影响胎儿红细胞生成，甚至使血细胞的DNA甲基化。染料木黄酮抑制胎鼠Leydig细胞中睾酮的分泌，影响雄性鼠生殖系统的发育与功能[44]。Emiko等发现植物雌激素（大豆异黄酮，染料木黄酮，拟雌内酯）的代谢产物可透过胎盘屏障，到达胎儿体内，影响胎儿的造血功能[45]。Cederroth等发现CD-1雄性小鼠长期食用大豆和植物雌激素后，数量和生育力明显下降[46]。Huang等发现给成年SD雄性大鼠长期（90 d）高剂量（20 mg・kg-1・d-1）喂食大豆黄酮后，可明显损伤海绵体的结构[47]。白藜芦醇能够降低体重，增加肌酐酸、碱性磷酸酶、丙氨酸转移酶和血浆白蛋白水平，减少血细胞比容和红细胞数量，增加大鼠白细胞数量，抑制小鼠肝、脑线粒体ATP合成酶的活性[48-49]。
5 小结与讨论
植物雌激素作为一种选择性的雌激素受体调节剂，具有抗癌，防治心血管疾病，防治更年期综合症，抗骨质疏松、改善认知，防治代谢综合征等多方面的作用，与雌激素相比，其副作用相对较小，显示出了良好的应用前景。
植物雌激素的生物活性受多种因素的影响，如体内代谢途径，剂量，内源性雌激素水平，与其他药物及食物成分的相互作用等。大豆异黄酮作为一种天然雌激素替代物，对心血管疾病和骨质疏松症有确切的作用，已被大家广泛接受。然而，其安全性和对健康的有益作用也常会受到大家的质疑。异黄酮成分的活性和代谢特征在啮齿类动物和人体上有着较大的差异。染料木黄酮在小鼠的血药浓度比人体内的高58～150倍，不同的人种对染料木黄酮的代谢能力也不一样，如西方成年人将染料木黄酮转化为有活性的牛尿酚的转化率为25%～30%，而常食大豆的人群（亚洲人和素食者）的成年人的转化率为50%～60%，并且随着年龄增加，转化率降低[50]。
异黄酮类单体化合物和植物提取物中的异黄酮体内生物利用度不同，疗效也存在差异。对异黄酮的生物利用度和药效学关系的关注度还比较少，也使得衡量豆制品的有效性和可能的副作用比较困难。研究发现性别与豆制品的形态对异黄酮的生物利用度和药效学有一定的影响。传统的亚洲饮食则摄入植物雌激素远超过所消耗水平，摄入的剂量则会影响到植物雌激素的有效性和安全性，即如果剂量太低则对认知功能没有显著性的改善作用，但长期暴露在高剂量的植物雌激素下，则可能会产生副作用。
目前，关于植物雌激素的研究，有许多问题需要探讨，如生物活性的研究缺乏统一的评价标准;不良反应研究的比较少，作用机制研究不够系统，仅仅根据其结构特征判断化合物的雌激素样作用也不够全面。因此，应该从细胞、整体动物和临床试验多个方面全面研究植物雌激素样化学成分对人体的作用，得出令人信服的研究结果，为植物雌激素样化合物的应用提供科学的依据。
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Research progress of phytoestrogens-like chemical
constituents in natural medicines
YUAN Ting-ting1，2 ， ZHANG Nai-dan1 ， HE Yong-jing2 ， LI Mei1，2， XU Hong-tao1，2 ， ZHANG Qiao-yan1，2*
（1. School of Pharmacy， Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 350122， China;
2. School of Pharmacy， Second Military Medical University， Shanghai 200433， China）
[Abstract] Phytoestrogens， which can bind with estrogen receptor and produce estrogen-like effects， are a kind of nonsteroidal compound in plant. Phytoestrogens chemically include isoflavones， coumarins， lignans and other compounds. Phytoestrogens are selective estrogen receptor modulator， and have therapeutical effects on breast cancer， prostate cancer， cardiovascular disease， menopausal symptoms， osteoporosis and other disease， however， do not produce stimulatory hyperplasia effects on uterus， mammary glands and other tissues and organs with positive estrogen receptor. Long-term exposure or excessive use of phytoestrogens maybe affects male reproductive system and hematopoietic function of fetus. Some questions need to be further studied， such as evaluation criteria on biological activity， adverse effects， and action mechanism of phytoestrogen. This review covers plant sources， chemical structure， pharmacological activity and safety of phytoestrogens. It will provide a useful reference for intensive research and rational utilization the phytoestrogens.
[Key words] phytoestrogens; chemical constituents; bioactivity; adverse effects
doi：10.4268/cjcmm20142310