肺靶向给药系统载体的研究进展
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【中图分类号】R97【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2012）11-0508-01
【摘要】：随着基因药物、药用辅料、新装置和新的给药技术的发展，脂质体、微球、微囊、纳米球、抗体等作为局部或全身性药物的载体进行肺部给药日益受到重视。
【关键词】：脂质体、微球、微囊、纳米球、抗体
1脂质体脂质体是磷脂质分子在水溶液中排列成封闭式多双分层小球状新型药物载体， 也称类脂小球或人工细胞。脂质体由于对各种化合物的高负荷能力而作为潜在的药物或基因的载体具有多个方面优点被广泛用于肺部给药，包括增溶，缓释，细胞及细胞内定位，减低毒性和促进吸收。[1-5]一些研究结果表明脂质体应用于肺部给药是安全的、有效的，Juliano and Mc Cullough [6]研究包裹在脂质体内的阿糖胞苷，其半衰期是原来的12倍，景恒翠等人[7]制备的穿心莲内酯脂质体在肺部有良好的靶向性。影响脂质体肺靶向给药的因素，粒子大小和表面电荷，直径4-7 μm的大粒子沉积在大气道，直径1-3μm的小粒子沉积在小气道和肺内，通常不带电的中性脂质体比携带正、负电荷的脂质体容易分布在肺内，然而中性脂质体具有非零的Z -电位的离子强度，吸收阴离子或阳离子，导致轻微的负或正的Z -电位[9]。宋金春等人[8]研究的肺靶向羟基喜树碱阳离子脂质体的制备也为肺部肿瘤化疗提供了一个良好的制剂方案。脂质体在感染治疗中的应用，治疗肺部感染所造成的各种病原体是一项艰巨的任务，这是因为药物溶解度（大多数用于治疗肺部感染的药物是疏水性），毒性药物（不溶性药物沉积在肺部造成毒性），以及肺局部化（针对特定领域的肺癌）问题，利用脂质体作为药物载体的克服这些问题。若干项研究进行了测试的安全性和有效性利用脂质体作为药物缓释剂或药物载体[10]。Chimote and Banerjee 研究制备抗结核药利福平，异烟肼和乙胺丁醇的脂质体。肺癌是常见的原发性和转移性恶性疾病。主要是由于诊断晚，肺肿瘤治疗方法一般是减少手术。全身化疗，吸入治疗肺恶性肿瘤已在最近几年的开展研究。巨噬细胞靶向药物和治疗肺动脉高压的肺脂质体靶向药物也引起许多专家的研究。在过去的20年中，脂质体已被应用在肺部给药。在这一领域的研究具有优势，脂质体为载体，第一个和最重要的原因是他们的化学相似的肺表面活性剂。其他包括能够溶解难溶性药物的能力，提供持续释放能力，促进肺泡巨噬细胞，并避免局部刺激肺组织的优点。缺点是其形成稳定骨架的寿命和其雾化后的稳定性。
2微球微球是一种由天然和合成多聚体组成的，粒子大小< 200 μm的球形离子，微球属于基质型骨架微粒，可以包载一种或多种药物，并具有靶向作用的特点。静脉注射的微球，在体内的分布首先取决于微球粒径的大小。通常小于7μm的微球被肝脾中的巨噬细胞摄取；大于7μm-15μm时则被肺部的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留。Makino等制备聚苯乙烯微球，研究影响巨噬细胞吞噬摄取能力的微球的大小和表面特性的因素，研究结果显示聚苯乙烯微球比羧基微球更有效的被肺泡巨噬细胞吞噬和摄取。赵志娟、丁红等人对肺靶向阿霉素微球的体外释放度的测定方法的建立，为抗肿瘤治疗提供了良好的研究基础。微球作为载体应用于多种疾病的治疗，首先，抗肿瘤药物，顺铂、卡铂、多西紫杉醇的微球的制备被广泛研究，这些研究结果表明这些药物的微球制剂在肺部拥有理想的浓度，能达到有效的靶向作用。同时还有大量的研究集中在肺部吸入药和抗结核药的微球制备。
3纳米粒纳米粒是在200-300nm范围大小的固态胶体微粒。目前，纳米给药系统多应用于肺癌的治疗，该类型的纳米粒子在研究癌症的治疗应用包括聚合物纳米微粒、胶束、蛋白质纳米粒子、陶瓷纳米粒子、纳米病毒和金属纳米粒，这些功能性纳米微粒提供一个不被血清蛋白粘附的稳定表面，特别时亲水聚合物，可降低网状内皮系统的清除。明胶纳米粒子是基于人血清蛋白的纳米粒子，因此这类粒子适合作为药物载体用于人呼吸道上皮细胞的基因治疗，但是多烷基聚合物的纳米粒子对呼吸道上皮细胞有细胞毒性，它的的毒性主要依赖于烷基链的长度，短链比长链毒性大。纳米气溶胶具有可生物降解的核心，能有效地分布在肺部基因中，带有负电荷的纳米气溶胶比其他带有正电荷的纳米粒子低毒，因为它能表现出与细胞凋亡中产生的潜在负电荷的细胞膜减少的接触。蛋白质纳米粒子用于肺癌的基因治疗，在包载胰岛素形成的纳米粒子对控制血糖也有显著的优势，可延长降糖作用达20-48h。蛋白质纳米粒子还可以封装降钙素，能有效降低豚鼠血钙浓度长达24h。
4.微囊微囊是基于非离子表面活性剂的单层和多层囊泡，是药物载体的一种。一项研究显示在肺癌小鼠治疗中直径为3.72μm的卡铂微囊能提高治疗效果和减少副作用[11]。还有研究结果证实顺铂微囊拥有显著的抗肺部肿瘤次生长活性，比单独应用顺铂毒性低。在抗结核药物方面，直径8 -- 15 μm的利福平微囊，经大鼠口服后65%的药物肺部在肺部。
结论：
脂质体、微球、微囊、纳米球、抗体等微载体给药系统在肺靶向给药起着重要作用，载体能向肺部提供持续的药物，延长给药时间，减少给药剂量，提高患者的依从性和减少高毒性药物的不良反应。最近，生物活性分子例如载体表面结合的抗体提供了肺部靶向给药的一个良好的平台。然而，研究清楚的证明了受体在肺部高表达，还需要证实这样的受体不仅在肺部，在肺的细支气管和肺泡也有其靶向作用。我们应进一步研究长期应用的安全性，对每一个微载体的毒理学和毒代动力学的研究和这些药物的临床应用的研究。肺靶向给药系统的载体研究前景广阔。
参考文献
[1]Gaspar MM， Bakowsky U， Ehrhardt C （2008） Inhaled liposomes – current strategies and future challenges. J Biomed Nanotechnol 4：1–13
[2]Hattori Y， Kawakami S， Nakamura K， et al. Efficient gene transfer intomacrophages and dendritic cells by in vivo gene delivery with mannosylated lipoplex via the intraperitoneal route. J Pharmacol Exp Ther 2006；318：828-34