胰腺恶性肿瘤淋巴结清扫研究进展
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目前，胰腺恶性肿瘤的治疗已取得很大成就，但胰腺恶性肿瘤的生存率并没有得到很大的提升，主要原因是大多数患者在发现胰腺恶性肿瘤时肿瘤已进展，只有30%的患者有指征进行根治性手术切除，根治性切除后5年生存率能达10%～20%［1］。胰腺恶性肿瘤的分级、分期可帮助预计肿瘤预后。淋巴结转移是影响胰腺恶性肿瘤预后最重要的因素之一。然而，现有的胰腺恶性肿瘤TNM分期对于指导患者辅助治疗和预后判断的价值仍有待考证。胰腺恶性肿瘤行扩大淋巴结清扫一直存在争论。早在20世纪70年代中期，日本外科医师借鉴了来自其他肿瘤根治性切除的概念开始进行扩大淋巴结清扫，但扩大清扫未能得到所有人的认可。文章就胰腺恶性肿瘤手术的规范化治疗作一综述。
1扩大淋巴结清扫与标准根治的比较
认为扩大淋巴结清扫具有一定优势的研究大多是非随机对照的回顾性研究，结果受到一定的偏倚影响。通过总结关于扩大淋巴结清扫对比标准清扫的随机对照试验(randomcontroltrials，RCT)研究，普遍认为扩大淋巴结清扫并不能在长期生存中获益。意大利的多中心研究［2］是第1个RCT研究，随机纳入40例患者行标准胰十二指肠切除及淋巴结清扫，另外41例患者加行扩大淋巴结清扫，与标准根治相比扩大淋巴结清扫所得的淋巴结数量差异有统计学意义，平均是13枚对20枚。并发症发生率和死亡率两者间比较差异无统计学意义。值得注意的是，在有淋巴结阳性的亚组分析中，扩大淋巴结清扫组的患者有更长的生存时间，差异具有统计学意义。最大的RCT研究来自Yeo等［3］，随机入组146例患者行标准根治，而148例行扩大淋巴结清扫，其中1/3的患者联合远端胃切除。然而Yeo等［3］的研究入组了壶腹部恶性肿瘤、胆总管远端恶性肿瘤和十二指肠恶性肿瘤，因此产生了不同的5年生存率以及不同的淋巴结转移方式。这项研究并没有发现扩大淋巴结清扫具有显著优势。稍近的一个多中心RCT研究来自日本的Nimura等［4］，随机纳入112例患者行标准根治或扩大淋巴结清扫，但仅纳入胰头恶性肿瘤的患者。相较于前两项研究各式各样的辅助治疗方案，这项研究中的患者没有进行辅助化疗。与前两项研究一样，没有发现扩大淋巴结清扫在总生存时间上的优势。来自韩国的Jang等［5］是最近的一项多中心研究，随机入组83例患者行标准根治，而86例行扩大淋巴结清扫，扩大根治组平均淋巴结清扫个数更多(33.7对17.3，P＜0.001)，也只纳入胰头恶性肿瘤患者，结果发现，术后的辅助化疗延长了患者的总生存率;与标准根治相比，扩大淋巴结清扫并没有在总生存时间上为患者带来益处。因此，现有的循证医学资料并不支持扩大淋巴结清扫应用于胰腺恶性肿瘤的治疗。但是，这些研究各自都因为样本量小、纳入疾病不同和清扫范围不同受到质疑。由于缺少标准规范化的术后辅助治疗，对生存时间有一定影响。
2胰腺癌淋巴结清扫缺乏公认的标准
胰腺恶性肿瘤行胰十二指肠切除术至今缺乏淋巴结清扫的标准，这让胰腺癌淋巴结清扫范围比较的回顾性和前瞻性研究都饱受质疑。从以上RCT研究来看，他们对于标准及扩大清扫范围的定义都不相同，如清扫胰头前或胰头后淋巴结(LN17，LN13)、肝十二指肠韧带淋巴结(LN12)都算在标准清扫范围内，而肝总动脉旁淋巴结(LN8)却没有被所有研究纳入标准清扫范围，因此，缺乏一个公认标准的清扫范围，使研究间的比较产生偏倚。最近提出的淋巴结转移度(lymphnoderatio，LNR)(转移淋巴结数/检测淋巴结数)是胰腺癌切除术后一个独立的预后影响因素［6］。LNR与一定的淋巴结检出数有关，它判断预后的正确性依赖淋巴结检出数，说明扩大淋巴结清扫的优势在于更好地判断预后，而不是起真正的治疗作用。目前，已有了一个相对权威的标准根治清扫范围来自国际胰腺手术学组(ISGPS)，其新的标准根治范围包括LN5、6、8a、12b1、12b2、12c、12p、13a、13b、14a、14b、17a和17b，将LN8p、12a、14c、14d和16归入扩大清扫范围，这是一个好的开始，却也是争议的出发点。对于12组、8组、14组和16组是否需要清扫以及清扫的程度，许多临床医师会根据自己的研究、临床经验、患者预后产生质疑。这也体现出对清扫淋巴结意义的不同理解。相信以后会有更多研究从各个角度来证实或者反对这一新制定的规范。
3肿瘤性质决定清扫方式
3．1胰腺恶性肿瘤的复发特点
胰腺癌行胰十二指肠切除术后复发模式的研究并不多。一项单中心研究［7］中，145例患者因胰腺恶性肿瘤行胰十二指肠切除术，在随访中110例患者复发，局部区域复发有44例(40%)，其中单有局部区域复发的比较少见(17%)，而在110例复发患者中有57例发生肝转移(52%)。我们认为，术中镜下切缘阳性(R1)切除是引起局部复发的原因之一，普遍认为能够减少R1切除率的扩大淋巴结清扫并不能最大程度地减少复发。这也是胰腺恶性肿瘤的特点之一，手术允许出现R1切除。外科医师往往认为减少R1切除就能有效延长胰腺恶性肿瘤患者的生存时间。但胰腺恶性肿瘤特定复发模式决定了即使是切缘阴性(R0)切除也不能有效减少复发，扩大淋巴结清扫只能降低小部分的切缘阳性率。
3．2淋巴结转移的分布特点
胰腺淋巴结转移的分布模式也对扩大淋巴结清扫提出了质疑。Cubilla等［8］研究了胰头恶性肿瘤的淋巴结转移模式，22例接受扩大淋巴结清扫，1/3的患者有淋巴结转移，其中沿着胰腺上下缘转移多见。淋巴结转移的解剖学分布是由日本的Kayahara等［9］和Ishikawa等［10］里程碑式的研究所揭示。最常见的淋巴结转移站点是胰十二指肠后淋巴结、肠系膜上动脉旁淋巴结和胰十二指肠下淋巴结。这些数据后来被日本的RCT研究证实［4］。值得一提的是，只有5%的病例发生了标准清扫范围之外的淋巴结转移。故对于远处淋巴结转移的预测不仅可以在术前选择患者进行扩大淋巴结清扫，同时也可以在术前选择患者应用新辅助化疗。预后分析中我们发现，肠系膜上动脉旁或者其他更少转移的淋巴结站(如脾动脉旁)往往预后更差。但依据现在的扩大淋巴结清扫范围，很少会把这些淋巴结站点涵盖在内。与其他肿瘤如胃癌不同的是，胰腺癌出现较远的淋巴结转移应该被认为是肿瘤侵袭性或肿瘤演进的标志。因此，扩大的淋巴结清扫可能对生存获益的帮助不大。和T3或以上肿瘤、动脉神经侵犯一样，如果腹主动脉旁(LN16)淋巴结转移在术前发现，可能新辅助化疗相对直接手术治疗反而能发挥更好的作用。在TNM分期系统中有一点需要强调，腹主动脉腔静脉间淋巴结转移在胰头恶性肿瘤(腹主动脉右侧淋巴结LN16)中被分为M1，腹腔干周围淋巴结(LN9)在胰体尾恶性肿瘤中也被分为M1。腹主动脉周围M1淋巴结的播散预示着预后很差，平均生存期在6个月左右。在接受胰十二指肠切除的患者中，30%可能有腹主动脉旁的淋巴结转移，这些患者可能不适合行根治性切除。
3．3其他转移途径
反对扩大淋巴结清扫者还认为，胰腺恶性肿瘤不仅通过淋巴转移，还经腹膜和腹膜下播散，包括血管神经周围浸润、腹膜腔和后腹膜播散，形成远处血运转移。淋巴转移和血管侵犯都将导致肿瘤细胞进入静脉循环。另有研究［11］表明，非常规的淋巴结转移会导致肿瘤细胞转向脉管系统，形成不同的转移路线。故扩大淋巴结清扫对于非常规转移途径的患者可能起不到所期望的作用。
4根据患者生存质量决定清扫方式
从已知的RCT研究和回顾性研究中发现，扩大淋巴结清扫提高了患者并发症的发病率，尽管患者总生存期差异无统计学意义，但其他的二级变量，如严重并发症、手术时间、住院天数和生活质量也应得到应有的重视。事实上，清扫腹腔干及肠系膜上动脉血管周围的组织可能导致患者严重腹泻，其原因可能是损伤了动脉周围的神经丛。这种类型的腹泻对常规治疗方法不敏感，而且会严重影响患者的生存质量。随着更为敏感的化疗研究的进展，潜在的扩大淋巴结清扫的优势可能会更小。据报道，2/3的胰腺癌患者会在接受胰十二指肠切除术后行辅助治疗［12］。而在多因素分析中，术后并发症的发生会降低术后化疗的比例。扩大淋巴结清扫中会导致术后并发症发生率上升，也可能会对术后患者的营养吸收造成影响，使更多患者术后生存质量差，无法完成术后化疗，错失了化疗可能为他们带来的生存获益。总之，无论从肿瘤自身及患者术后生存质量角度来看，胰腺癌胰十二指肠切除术行扩大淋巴结清扫并没有优势，但其通过增加清扫淋巴结数量获得更为准确的LNR肿瘤分级和分期，对疾病预后有更为准确的预测，这一点仍值得肯定。根据现有的资料，胰腺肿瘤切除中的扩大淋巴结清扫没有常规进行的指征。随着新的标准根治范围界定，必定会有更多改良的淋巴结清扫方式，使患者得到更多的生存获益。
作者：杨宇尘 詹茜 沈柏用 单位：上海交通大学 医学院附属瑞金医院普外科