白介素35及其与临床疾病关系研究进展
开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇白介素35及其与临床疾病关系研究进展范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！
【摘 要】细胞因子是重要的生物信息分子，具有参与和调节免疫应答，介导炎症反应，促进组织损伤修复以及维持机体内环境平衡等过程中发挥重要作用。IL-35是2007年发现的IL-12家族新成员，目前认为，IL-35不仅在感染疾病和自身免疫性疾病中发挥作用，而且与冠心病和肿瘤等临床疾病的发生，发展有着密切的关系。本文总结目前对IL-35的研究及其和临床疾病的关系。
【关键词】白细胞介素35 自身免疫性疾病 肿瘤 细胞因子
白细胞介素35（interleukin-35 ，IL-35）属于IL-12家族的新成员，2007年首次在EB病毒感染的B细胞中发现[1]，主要由调节性T细胞分泌的抑制性细胞因子，IL-35在类风湿性关节炎、病毒性心肌炎、冠心病、免疫缺陷病、支气管哮喘、肿瘤等疾病中发挥中药的作用，成为近年来研究的热点。
1 IL-35的生物学特征
1.1 IL-35的结构和分泌
IL-35拥有IL-12家族成员的典型结构特征，是由链和链构成的异二聚体，和IL-12，IL-23，IL-27共同组成IL-12家族图1[2]，IL-35由IL-12家族p35和Ebi3（EB病毒诱导基因3）以二硫键共价相连组成的新型细胞因子，在13届免疫学国际会议上，Vignali首次将其命名为IL-35[3]。IL-12p35亚基在人体内 广泛组成型表达，属于I型细胞因子，可和p40组成IL-12。Ebi3位于人第17对染色体，是编码为34kDa的糖蛋白[4]。尽管IL-35与IL-12家族其它成员IL-12、IL-23、IL-27有着共同的结构特征，但是其表达和分泌方式却不同。IL-35主要由CD4+CD25+ Foxp3+n调节性T细胞（Tregs）直接分泌。而IL-12、IL-23、和IL-27主要由活化的单核细胞，巨噬细胞和树突状细胞（DC）产生。
图1 IL-12家族细胞因子的结构和生物特性
1.2 IL-35的受体
IL-35和IL-12家族成员具有同源性，每一个异源二聚体细胞因子均由一个单体4-折叠螺旋束样细胞因子（four helix bundle cytokines ）亚单位IL-12P35、IL-23P19、IL-27P28、IL-35、P35和一个可溶型细胞因子受体样亚单位（P40和Ebi3）。IL-12是由P35和P40组成的异二聚体，P35亚基在结构上和I型细胞因子密切相关，P40亚基与可溶性IL-6受体在一条链上具有同源性[5]。其受体是由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2两条链组成.IL-12Rβ1是一种含有二硫键的I型跨膜蛋白，能与IL-12结合。其中IL-12Rβ1亚基主要发挥传递信号的作用。IL-23受体主要由IL-12Rβ1和IL-23R二个亚基组成IL-23R主要起到IL-23信号转导作用。IL-27受体主要由WSX-1和gp130二个亚基构成，其中gp130主要发挥信号转导作用，WSX-1主要结合配体[6]。目前已经报道，IL-35主要由p35和Ebi3二个亚基共同构成，但是对其受体未见详细报道，这二个异二聚体的受体仍然不清楚。鉴于IL-35在结构和功能上与IL-12家族其它成员具有同源性，有IL-35受体可能与IL-12家族也具有相相似性，也就是说IL-35的受体也有二个亚基构成，其中一个发挥信息转导作用，另外一个则起到与受体结合的作用。但是这些猜测还需要经一步实验论证。
1.3 IL-35的功能
IL-35是IL-12家族中重要的新型细胞因子，是天然免疫和适应性免疫反应中的重要细胞因子。IL-35一种新型的抑制型细胞因子，主要通过调节JAK-STAT信号通路发挥抑炎功能，与诱导IL-10、IL-35或TGFβ有关[7]。Treg细胞在机体移植耐受和肿瘤免疫逃逸机制中均发挥重要的重要，而IL-35为Treg细胞发挥功能所需因子之一。研究表明，IL-35抑制Th17细胞的分化，在Th17细胞的分化中起免疫抑制作用。另外，Niedbala等证实了IL-35在CD4+CD25+Treg和CD4+CD25+Teff细胞表达中发挥一定作用[8]。
2 IL-35与临床疾病的关系
2.1 IL-35与类风湿性关节炎
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritic ， RA）是一种自身免疫性疾病，发病机制目前尚不明确，主要病理特征表现为关节滑膜细胞增殖的慢性炎症，最终导致关节的破坏。研究认为，细胞因子在RA的发病过程中起重要作用，Th17细胞和Treg细胞都是关节炎的一个重要驱动因子[9]，而IL-35可以选择性的抑制这些效应细胞。有实验表明，外源性给予胶原诱导关节炎小鼠（collage-induced arthritic，CIA）模型IL-35能有效的减轻CIA小鼠的病情[10]。作为一种新型的免疫抑制因子和抗炎细胞因子，IL-35主要能通过增加IL-10的分泌量和抑制Th17细胞的分化来发挥抗炎作用。在临床上，RA患者血清中的IL-35水平显著低于健康人，作为炎症抑制性细胞因子，IL-35有望成为RA治疗的新靶点。
2.2 IL-35与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化（AS）是一种慢性炎症性疾病，其机制主要和促炎因子和抑炎因子失衡有关，抑炎因子水平的上调能有效的延缓AS的进展。目前已有实验证明，在人颈动脉硬化患者的狭窄动脉中，构成IL-35异二聚体的二个亚基P35和Ebi3均呈强表达，说明在AS的发生发展中IL-35发挥重要的作用[11，12]。在AS患者血清中，IL-35表达水平同样低于健康组，IL-35水平降低，对效应T细胞的抑制作用则减弱，从而促进Th17和Th1的增殖，因此加剧炎症的发展。冠心病作为AS的常见疾病之一，冠心病患者血清IL-35降低表明促炎因子表达过多，加重动脉粥样硬化的发展，从而引发心血管意外。因此，IL-35在预防和治疗AS的过程中有潜在的价值。
2.3 IL-35与自身免疫性疾病
自身免疫性疾病与机体免疫系统调控失控有关，作为新型的抑制性细胞因子IL-35在自身免疫性疾病中也发挥了重要的作用。实验表明，IL-35在预防和治疗自身免疫性糖尿病即I型糖尿病中扮演重要角色，在I型糖尿病患者体内IL-35表达水平明显增高[13]。可能是IL-35导致了免疫系统失调。近年来，多种自身免疫性疾病均被发现与IL-35有着密切的关系，有慢性荨麻疹，graves眼征，特发性血小板减少性紫癜和CNS自身免疫性疾病等等[14-15]。因此，IL-35将在自身免疫性疾病的预防，诊断和治疗中发挥重要作用。
2.4 IL-35 与肿瘤
肿瘤是一个慢性发展的过程，肿瘤的发生发展与肿瘤细胞自身逃逸免疫监视等有关。有研究表明，在黑色素瘤、鼻咽癌、胃癌、急性髓性白血病、结肠直肠癌、甲状腺癌、淋巴瘤等肿瘤中异常表达[16-18]。IL-35在肿瘤的发生发展中具有重要的作用。肿瘤的生物疗法即用细胞因子提高宿主的自我监视功能以及破坏肿瘤细胞的逃逸免疫功能，是通过激发和调动机体免疫功能，增强肿瘤微环境的各种抗肿瘤功能[19]。生物疗法已成为治疗肿瘤的热门方法。
2.5 IL-35 与炎性肠病
作为一种新发现的抑制型细胞因子，与健康组相比，UC患者和Crohn，s病（CD）患者血清中IL-35水平明显降低，并且表达水平的高低与UC活动成负相关。而在炎性肠病（IBD）患者血清中IL-35表达水平则高于健康组[20]。IL-35可能在IBD的治疗中提供新的策略。
2.6 IL-35 与免疫缺陷病混合感染
HIV是全球常见的免疫缺陷病，主要是由于免疫缺陷病毒（HIV）感染发病，而免疫缺陷病毒合并结核（TB）感染是HIV常见的死亡原因之一。在免疫缺陷病毒合并结核感染患者体内，其IL-35是下降的，随着抗TB治疗和抗病毒治疗时间的推移，IL-35显著上升。IL-35可能通过下调Treg细胞表达水平来破坏机体的免疫调节平衡，促进了HIV-TB双重感染患者发生特异性细胞免疫反应[21]。
2.7 其它
实验表明，在白癜风患者血清中IL-35水平明显高于健康组，IL-35也可能参与了白癜风的发病，其具体机制还有待于进一步证实。IL-35也与病毒性心肌炎的发病机制有关，在病毒性心肌炎患者血清中出现异常表达，可能为病毒性心肌炎的预防和治疗提供新的思路[32]。IL-35还与过敏性鼻炎，乙型肝炎加肝硬化等疾病有着密切的关系。
3 结语
IL-35作为新型的抑制性细胞因子，结构上虽然与IL-12家族成员相同，但是却有着其独特的功能。目前，关于IL-35的受体和信号转到途径虽然还不太清楚，但是已证明其参与多种疾病的发生和发展，如感染，自身免疫性疾病，肿瘤等病理过程。因此深入研究IL-35的生物学特征及其与不同疾病的关系，为其在疾病的预防和治疗中提供新思路有着深远的意义。
参考文献：
[1]陈爽，鞠小红，郑文，赵良中.IL-35与人类疾病关系的研究进展[J].免疫学杂志，2014，30（7）：645-649
[2]刘芬，文丽君，刘海燕.IL-35研究进展[J].免疫学杂志，2011，28（7）：630-632.
[3]沈二霞.新型调节性T细胞：iTR35[J].分子诊断与治疗杂志，2012，4（2）：142-144.
[4]石银月，武桂萍，颜学兵.IL-12细胞因子家族的新成员--IL-35[J].中华实验和临床感染病杂志，2012，6（2）：159-161.
[5]杨景英，陈学利，等.白细胞介素-12家族与感染性疾病相关研究进展[J].临床检验杂志，2014，32（6）：443-446.
[6]Jacques Banchereau，Virginia Pascual，Anne O，Garra.From IL-2 to IL-37：the expanging spectrum of anti-inflammatory cytokines[J].Nat Immunol，2012，13（10）：925-931.
[7]Kang-Ling Liao，Xue-Feng Bai，Avner Friedman.Mathematical Modeling of Interleukin-35 Promoting Tumor Growth and Angiogenesis[J].PLOS ONE，2014，9（10）：1-19.
[8]粟深伟，陆进明.IL--33 IL-35 生物学特性及在类风湿关节炎发病机制中的作用研究进展[J].安徽医学，2011，32（11）：1942-1944.
[9]赵洪强，李为民，姚咏明.细胞因子白介素-35研究进展[J].Infect Inflamm Rep，2012，3（13）：50-52
[10]Shivaprasad H，Venkatesha，Steven Dudics，et al.Cytokine-Modulating Strategies and Newer Cytokines Targets for Arthritis Therapy[J].International Journal of Molecular Sciences，2015，16：887-906.
[11]台适，周胜华，刘启明等.冠心病患者血浆白细胞介素-35水平及临床意义的探讨[J].临床心血管病杂志，2014，30（1）：81-84.
[12]Maria Bettini，Ashley H.Castellaw，Greig P.Lennon，et al.Prevention of Autoimmune Diabetes by Ectopic Pancreatic B-Cell Expression of Interleukin-35[J].American Diabetes Association，2012，61：1519-1526.
[13]李仲笑，梁惠如，罗锦雄等.特发性血小板减少性紫癜患者白细胞介素-35白细胞介素-17的检测和临床意义[J].实用医技杂志，2014，21（7）：705-706.
[14]Ren-Xi Wang，Cheng-Rong Yu，lvy M.Dambuza，et al.Interleukin-35 Induces Regulatory B Cells that Suppress CNS Autoimmune Disease[J].Nat Med.2014，20（6）：633-641.
[15]Yong-Gang Fan，Jing-Ming Zhai，Wei Wang，et al.IL-35 Over-expression is Associated with Genesis of Gastric Cancer[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention，2015，16：2845-2849.
[16]HAO WU，PENG LI，NA SHAO，et al.Aberrant expression of Treg-associated cytokine IL-35 along with IL-10 and TGF-B in acute myeloid leukemia[J].Oncology Letters，2012，3：1119-1123.
[17]Jin-Cheng Zeng，Zhi Zhang，Tian-Yu Li，Yan-Fang Liang，et al.Assessing the role of IL-35 in colorectal cancer progression and prognosis[J].Int J Clin Exp Pathol，2013，6（9）：1806-1816.
[18]许大辉，崔乃强.肿瘤的生物治疗进展[J].中国中西医结合外科杂志，2013，19（4）：477-479.
[19]Yanmei Li，Yanan Wang，Ying Liu，et al.The Possible Role of the Novel Cytokines IL-35 and IL-37 in Inflammatory Bowel Disease[J].Mediators of Inflammation，2014，4（15）：122-128.
[20]周泱，唐娴，张路坤 等.IL-35，IL-37在人类免疫缺陷病毒混合结核感染中的免疫作用[J].现代医学，2015，43（1）：16-20.
[21]张传峰，苑海涛.病毒性心肌炎患者血清IL-17，IL-35水平变化及意义[J].山东医药，2014，54（31）：28-30.