α1―肾上腺素受体拮抗剂类药物治疗前列腺增生症的研究进展
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[摘要]良性前列腺增生症又称前列腺肥大，是一种以前列腺增大为明显特征的常见的老年性疾病，其给生活带来巨大困扰。本文通过对近些年来国内外文献的查阅，对α1-肾上腺素受体拮抗剂类药治疗前列腺增生进行综述，最终为开发新型α1-肾上腺素受体拮抗剂类治疗前列腺药物提供参考依据。
[关键词] α1-肾上腺素受体拮抗剂；良性前列腺增生症；研究进展
[中图分类号] R697.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）13-38-06
良性前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia，BPH）又称前列腺肥大，是多发于50岁以上的人群以前列腺增大为明显特征的常见老年性的疾病。前列腺为男性特有腺体，位于膀胱颈的下方、包绕着膀胱口与尿道结合部位，其异常增生将直接压迫尿道，使膀胱内的尿液排出受阻，引起泌尿系统的一系列病变，例如尿频、尿急、尿流细弱等排尿障碍。这些症状的出现都使得患者的生活质量受到严重影响，最终很可能导致更为严重的并发症，使得患者的生命受到危害[1]。该病在我国发病率较高，并且与年龄密切相关，在31～40岁男性中，BPH发病率约为8%，而在51～60岁男性，其发病率会增加到40%～50%，当男性的年龄在80岁以上时，其发病率则达到83%。随着我国老龄化社会的到来，BHP的患病人数将不断增加，给社会发展带来沉重的经济负担。目前，手术是治疗BPH最有效的手段，但由于该病患者年龄一般过大，生理机能较弱，虽然手术效果好，病死率不高，但仍给患者带来不同程度的损害[2]。因此开发有效又安全的BHP治疗药物将给患者特别是年龄较大的患者带来新的福音。
当前应用较为广泛的BPH治疗药物主要分为两种类型：5α-还原酶抑制剂和α1-肾上腺素（α1-AR）受体拮抗剂。5α-还原酶抑制剂是基于“双氢睾酮学说开发的一类药物”[3]。前列腺作为雄激素主要的依赖性器官，它依靠雄性激素来维持的自身的生长、结构的维持及功能的完整。但当雄激素代谢异常，前列腺基质和上皮细胞则会过度生长，因此导致了排尿困难。5α-还原酶是能将睾酮还原为具有更强活性的双氢睾酮（DHT）的一种酶，抑制该酶能阻止睾酮向双氢睾酮转化。前列腺中的雄激素主要为双氢睾酮，因此5α-还原酶抑制剂可以降低前列腺中双氢睾酮的含量，从而达到缩小前列腺体积、改善排尿困难的治疗目的。目前上市的5α-还原酶抑制剂有非那雄胺（finasteride），度他雄胺（dutasteride）和依立雄胺（epristeride），虽然这些药物能缩小前列腺体积，但一般起效时间较长，并且患者服用周期很长。前列腺增生产生的最主要原因是前列腺的增生压迫尿道产生一系列尿梗阻等下尿路症状（lower urinary tract symptoms，LUST），故对于前列腺增生的治疗的首要原则就是减轻、解除梗阻，从而防止病情的进一步发展。由于α1-AR 在前列腺组织上的分布和功能效应紧密联系着前列腺增生的梗阻，因此α1-AR拮抗剂可以作为减轻括约肌紧张和前列腺增生程度的治疗药物，故作为现在公认的治疗BPH及由其引起的LUTS的首选药物[4-5]。因此，开发和发展活性更强的、新的α1-AR拮抗剂对BPH治疗有着积极的意义。
1 α1-肾上腺素受体
α1-AR作为G蛋白偶联的受体，其中包括7个跨膜螺旋，在组织中分布非常广泛，如血管平滑肌、前列腺平滑肌收缩和大脑微循环等。分子克隆实验和药理学研究发现α1-AR可分为三种不同的类型：α1A，α1B和α1D，其三种类型在组织中的分部和生理功能各不相同。α1A主要分布在人的心脏，肝脏，输精管和前列腺中介导平滑肌收缩。α1B主要分布在肾脏，肺，大脑皮层和血管中同1A一起促进心脏结构生长，α1D主要分布在血小板，大脑大脑皮层，海马组织，同时也分布于前列腺中，主要是调节主动脉和冠状动脉血管的收缩。除了分为这三种类型外，根据对哌唑嗪亲和力大小的不同又分为：α1L，α1H和α1N[6]。
2 α1-肾上腺素受体拮抗剂
近些年来，由于α1-AR在治疗高血压和BPH上的作用，无数的拮抗剂被设计合成，特别是具有亚型选择性的拮抗剂是目前设计合成研究的热点，选择性拮抗剂可以降低非选择性α1-AR拮抗剂带来的副作用，如在治疗BHP中的出现的直立性低血压等，这些亚型选择型拮抗剂同其碱性中心，芳香环上的取代基密切相关。了解其结构可以更好的设计合成高活性、高选择性的α1-AR拮抗剂。按照α1-AR拮抗剂的结构可以大致的将其分为以下几种类型，2，4-双氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉类，苯并二恶烷类，N-芳基哌嗪类、二氢吡啶和双氢嘧啶类。
2.1 2，4-双氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉类
此类是最有效也是临床上应用最广的一类选择性α1-AR拮抗剂药物。它们α1/α2的亲和力指数很高。其中最为代表性的是哌唑嗪（prazosin），此外还有它的类似物特拉唑嗪（terazosin），多沙唑嗪（doxazosin），硫哒唑嗪（tiodazosin），布那唑嗪（bunazosin），阿呋唑嗪（alfuzosin），曲马唑嗪（trimazosin）等是这类结构（图1-2）。这类药物对微动脉血管床有非常强的作用，并且还能耐受和保持血容量，减少心悸等副作用，使得肾血流量和肾小球滤过率得到保持 [7]。但是由于缺乏对α1-AR的亚型选择性，也表现出了一定的副作用，比如头疼，疲劳，首剂效应（性低血压）等。因此开发亚型选择性α1-AR拮抗剂是α1-AR受体研究的新方向。哌唑嗪作为上市已久药物被广泛的改造以及修饰的研究，现在对于其构效关系已经有很好的研究表明，4位的氨基是作为这类药物的必须基团，因此其结构修饰多集中在嘧啶环（a），哌嗪中间结构（b）和末端呋喃环上（c）（图1-3）。
2.1.1 对嘧啶环上的改造 将喹啉替换为喹唑啉环，得到2个化合物，分别为 1-1 和 1-2，但是这2个化合物的活性并没有减少[8]，但如果将异喹啉环替换喹唑啉环，同样得到2个化合物： 1-3 和 1-4，通过药理实验验证，其活性显著性减少。因此说明 N 1作为保证活性的必须原子，但N 3则不是[9]。
尤其值得关注的是，6，7-二甲氧基对于活性的贡献非常重要，因此上述所有的化合物都含有6，7-二甲氧基这个基团。但如果二甲氧基苯环被二甲基吡啶环替换，将会得到一系列4-氨基-5，7-二甲基-2-（取代的）-氨基-吡啶类的化合物。其中1-7这个化合物的活性将优于哌唑嗪 [12]。
2.1.2 对哌嗪环上的改造 将哌啶环替代哌嗪环，得到化合物1-8，经过药理实验验证发现其活性增加，若把哌啶环上4位的甲氨基移到3位，得到另外一个化合物为1-9，活性却降低了13～100倍，说明末端哌啶环的取代位置对活性有着重要影响[13]。替换哌嗪环为异喹啉环时，得到活性非常好的化合物1-10[14]。
同时也有打开哌嗪环的研究，例如化合物：1-11，经过药理实验验证发现其它体内外活性远远高于哌唑嗪。因此，我们推测：α1-AR在哌唑嗪的喹唑啉环和呋喃环之间存在一个亲脂区域[15]。
因此，为了更好的活性，所以要让化合物的整体构象和哌唑嗪类似。故有研究在化合物 1-11上引入聚合烷基链，得到3个化合物： 1-12，1-13，1-14。经过药理研究表示，这些化合物对于α1-AR的选择性和亲和力都将增加更多。近一步研究发现，1-14不单单对α1-AR有较高的选择性和亲和力，同时在治疗高血压疾病中也产生一定的效果[16]。若在呋喃环的2位引入一个甲基，得到：1-15，药理研究表明它有一定的选择性，对α1B的选择性约是对α1Α的11倍。
2.1.3 对呋喃环的改造 同时为了更好地了解呋喃环在这类化合物中所起的作用，因此1-16被设计合成：2-（4-六元芳环哌嗪-1-基）喹唑啉类衍生物 [17]，其中药理研究表明此化合物与哌唑嗪有相同的活性，但研究表明1-17的活性至少增加了100倍，其主要原因为是1-17上未被取代的2-哌嗪-1-基喹唑啉。这说明取代基在化合物与α1-AR的亲和力方面有着至关重要的作用。
2.2 苯并二恶烷类及其类似物
苯并二恶烷类作为最主要的α1-AR拮抗剂之一，其中1，4-苯并二烷-2-基是起主要的基团。1-18作为这类化合物的代表，药理研究揭示其中1，4-苯并二恶烷和2，6-二甲氧基苯基至对于活性起着主要贡献作用。所以有许多的改造围绕这两个基团。因此以1-18为代表对这类化合物的构效关系进行分析。对1-18的结构修饰主要也集中在三个部分（图1-4），1，4-二恶烷部分，中间连接链和末端2，6-二甲基苯酚[18-19]。
2.2.1 1，4-二恶烷的结构改造化合物 二恶烷的改造主要通过几个方面，（1）对1，4位氧的改变，将1位氧原子替换为S或者羰基，将4位氧变为羰基，S或者CH2；（2）在三位引入苯环或者取代的苯环。结果表明1位氧原子或者是羰基是保持其活性的关键基团，改变3位苯环的立体构型可以影响对亚型的选择性。如1-20显示出了高的α1A选择性[20]。
2.2.2 中间链的改变 中间链的变化主要集中在改变中间链的柔性方面，通过引入一些闭环的结构来调查对活性的影响。这其中较为典型的例子是将一个已知的α1-AR拮抗剂的中间连接链替换化合物1-18的氨基链。例如将化合物1-26中的环戊醇引入到1-18中得到的1-27，表现出了强的α1D-AR拮抗活性[21]。
2.2.3 末端2，6-二羟基苯酚 末端修饰主要是通过引入不同的取代基，一系列化合物1-28被设计合成。结果显示，末端苯环上的取代对活性有着明显影响，尤其对于α1A-AR和5-HT1A受体的作用方式[22]。
2.3 N-芳基哌嗪类
芳基哌嗪是一类经典的α1-AR拮抗剂，近年来被研究最为广泛，一些芳基哌嗪类化合物，如5-Methylurapidil，WAY-100635，REC-15/2739 和 RA36表现出了很好的α1-AR拮抗活性。
芳基哌嗪类化合物主要特点是芳基哌嗪的N-4位通过一个柔性亚甲基链同一个芳香杂环相连接，芳基哌嗪中芳基上的取代基及中间链长对活性有着显著影响，但基本骨架变化较小，最为主要的变化是同哌嗪相连的芳香杂环，其结构的不同对α1-AR的选择性和活性有着本质的影响。无数的含有不同结构的芳香杂环被引入到芳基哌嗪结构中作为α1-AR拮抗剂。
Valeria Pittalà等[23]设计合成了一系列含有吡咯并嘧啶双酮结构的苯基哌嗪衍生物1-29，1-30， 1-31，α1-AR结合能力显示大部分化合物表现出了纳摩尔级活性，并且对比D1，D2和5-HT1A表现出了很好的选择性。尤其是1-31不仅显示出了纳摩尔的活性在结合实验中，而且也表现出了好的活性在机能实验中。同时还显示出了对α1A-AR的亚型选择性。
Abou-Seri等[24]将喹唑啉酮结构同芳基哌嗪通过不同的链长连接起来，设计、合成了一系列喹唑啉酮-芳基哌嗪类衍生物1-32，并且通过引入不同大小和位置的取代基到末端杂环上，考察其对活性的影响。在对大鼠体内高血压活性评价中，大部分都表现出了体内抗高血压活性，在随后的离体大鼠主动脉环α1-AR活性评价中发现4个化合物表现出了高的活性对比哌唑嗪，尤其是化合物1-33表现出了最高的活性，2倍高于哌唑嗪。对这类化合物的构效关系研究发现，同芳基哌嗪类一般构效关系相似，链长是关键的活性决定因素，芳基哌嗪中苯基的邻位甲氧基取代要好于无取代苯基和对取代苯基。
Jadwiga Handzlik等[25]按照报道的N-哌嗪类α1-AR拮抗剂药效团设计合成了一系列含有二苯异内酰脲结构的苯基哌嗪类化合物，其中化合物1-34和化合物1-35是其中最好的活性化合物显示出了纳摩尔级的活性，在体外机能实验中其PKB值分别达到了7.79和7.44。
Giuseppe Romeo等[26]通过在α1-AR拮抗剂RN5上的结构改造设计合成了一系列新的含有嘧啶并吲哚的苯基哌嗪衍生物1-36。其结构改造主要是考虑了一下几个方面：（1） 增加苯基哌嗪中苯环上的位阻；（2） 延长其中间碳链到3碳原子； （3） 将原有的pyrimido [5，4-b]indole-2，4-dione中的羰基去掉或者是电子等排为benzothieno[3，2-d]pyrimidine -2，4-dione。活性结果显示，所有的化合物都表现出了强的α1D-AR选择性。构效关系研究发现，嘧啶酮上的羰基为必须基团，替换掉后活性下降，链长对α1D-AR的活性至关重要。
Laura Bett等将黄酮片段同芳基哌嗪连接起来设计合成了一类含黄酮母核的芳基哌嗪衍生物1-37。在芳基哌嗪的芳基选择上考察了苯基和哒嗪酮对活性的影响。结果显示，苯基哌嗪类表现出了好的活性，特别是苯环上为邻位大取代基时，活性有显著上升。
3 结语
α1-AR拮抗剂在治疗良性前列腺增生中扮演着重要的角色，是一类快速有效的治疗药物，对前列腺早期发病治疗及控制病情发展有着独特的治疗作用。α1-AR拮抗剂的研究从来没有间断过，很多不同类型的拮抗剂被设计、合成，但由于这些分子在亚型选择性及药物代谢动力上的缺点，仍需要继续优化设计，不断的发现新的高活性、高选择性分子，为人类的生命健康提供更好的保障。
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（收稿日期：2014-05-19）