牡荆苷的药理作用研究进展
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[摘要] 牡荆苷为许多传统中药中的有效成分之一，是一种黄酮类化合物。近年来，有关牡荆苷药用价值方面研究逐渐被人们关注，大量研究表明其具有抗肿瘤、抗氧化、抗病毒、抗炎、抗菌、降压和解痉等药理作用。本文对近年来牡荆苷的药理作用研究进展进行了综述，为其在临床应用提供建议和参考。
[关键词] 牡荆苷；药理作用；研究进展
[中图分类号] R285.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）12（b）-0035-05
牡荆苷（vitexin）属于蔷薇科植物山楂（Crateagus pinnatifida）干燥成熟果实中提取的总黄酮（total flavones）的主要有效成分之一，也广泛存在于其他植物中，如金莲花、木豆叶、柳豆叶、淡竹叶、葎草等。现代有关牡荆苷的研究文献十分丰富，是近年来国内外学者研究的热点中药单体成分之一。本文拟对近年来国内外的牡荆苷药理研究进展进行综述。
1 体内代谢过程
童成亮等[1]以静脉注射给药方式给予beagle犬及大鼠牡荆苷注射液，用HPLC法测定了牡荆苷在beagle犬及大鼠不同时间点血浆样品浓度，并进行了药代动力学研究。结果表明，静脉注射牡荆苷后，T1/2为1.53 min， K10为0.16/min，其进入体内后血药浓度迅速下降，从中央室迅速清除；终末生物半衰期T1/2约为20 min，表明该药不易造成体内积聚；表面分布容积约1.3 kg/L，表明该药广泛在组织器官分布。彦娟等[2]以静脉注射、腹腔注射、肌内注射3种不同给药方式给予新西兰白兔注射牡荆苷，并采用HPLC技术，比较3种不同给药方式的牡荆苷在新西兰白兔体内的药动学特点及组织分布规律。结果发现，3种给药方式在兔体内的房室模型均符合二房室开放模型，牡荆苷在新西兰白兔体内分布及消除较快，不易蓄积中毒。新西兰白兔静脉注射牡荆苷后，该药可广泛分布于兔体内各组织中，各组织中药时曲线下面积（AUC）大小顺序为肾>肝>肺>脾>心>脑，提示肾对牡荆苷具有很高的摄取率，同时它又较难通过血脑屏障。
2 药理作用
2.1 抗肿瘤作用
恶性肿瘤对人体的致命危害主要在于肿瘤细胞向周围浸润细胞以及远处转移，而黏附、运动和侵袭能力是肿瘤细胞发生浸润、转移的关键环节。Choi等[3]研究了牡荆苷对大鼠嗜铬细胞瘤（PC12）、人骨肉瘤（HOS）细胞、人类肝癌（HepG2）细胞中缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的影响。实验结果表明，牡荆苷不仅能抑制PC12细胞中HIF-1α，还能减少缺氧诱导基因如血管内皮生长因子（VEGF）、SMAD3、醛缩酶、烯醇化酶1和胶原蛋白Ⅲ型在PC12细胞中的mRNA表达水平。研究还发现，牡荆苷抑制PC12细胞的迁移率及侵袭率的同时，也能通过人脐静脉内皮细胞抑制管腔形成，这种作用靶点是通过抑制低氧诱导激活的c-Jun氨基末端激酶（JNK），而不是细胞外信号调节激酶（ERK）。以上研究提示，牡荆苷具有治疗癌症的潜在作用。
牡荆苷不仅能调节细胞周期，而且能通过上调促凋亡基因p53，下调凋亡抑制基因bcl-2的表达，同时抑制肿瘤细胞的增殖而表现为抑制肿瘤的生长。离体培养细胞显示，牡荆苷对人食管癌EC-109和人非小细胞肺癌A549细胞生长、增殖具有明显的抑制作用，并诱导EC-109和A549细胞凋亡，且作用与牡荆苷浓度、作用时间呈正相关[4-5]。另外，孙黎等[6]研究发现，金莲花黄酮对体外培养的K562、HeLa、Ec-109、NCI-H446肿瘤细胞株的增殖均有很强的抑制作用，可使体外培养的K562细胞周期阻滞在G0/G1期。研究还发现，牡荆苷对人乳腺癌MCF-7细胞株亦具有明显的抑制作用，并能降低端粒酶活性[7]。
Lee等[8]发现，在白血病U937细胞生长过程中，牡荆苷能显著地诱导U937细胞的程序性死亡。通过流式细胞仪分析DNA含量测定和线粒体膜电位（ΔΨm）的水平，以及免疫印迹测定细胞周期阻滞调节和细胞凋亡相关蛋白水平，研究发现，牡荆苷诱导细胞凋亡是通过线粒体跨膜电位的下降和降低细胞的生存能力，同时下调U937细胞中Bcl-2蛋白水平的表达，并激活U937细胞的caspase-3和caspase-9蛋白表达水平，从而诱导细胞凋亡。Yang等[9]研究发现，牡荆苷诱导人类口腔癌细胞OC2细胞的转移和凋亡，其机制是通过阻断p42/p44丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的活化，并上调促凋亡基因p53及其下游基因，P21（WAF1）和Bax的表达；牡荆苷抗肿瘤转移的同时能增加纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）的积累和降低基质金属蛋白酶-2的表达。另外，Tan等[10]建立重症联合免疫缺陷小鼠绒癌模型，并评价了其对JEG-3细胞系细胞增殖和细胞凋亡的影响，实验表明，牡荆苷能抑制重症联合免疫缺陷小鼠绒癌的生长，降低血清β-人绒毛促性腺激素水平，并通过JEG-3细胞系中雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号分子介导，从而抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡发挥其抗肿瘤作用。
2.2 对心血管的作用
Dong等[11]对培养缺氧后复氧的乳鼠心肌细胞给予牡荆苷治疗，研究发现，牡荆苷能改善心肌细胞活性，抑制缺氧后复氧诱导的乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶（CK）的增加，其机制是降低了心肌细胞凋亡的数量，减轻了心肌细胞的钙超载，并显著增加细胞外ERK的磷酸化水平。邵旭等[12]研究了牡荆苷对麻醉犬血流动力学及心肌耗氧量的影响，实验发现，牡荆苷对心血管系统的作用较为复杂，静脉注射牡荆苷后，牡荆苷可显著改善麻醉犬血流动力学参数，减慢心率和左心室内压，并显著增加麻醉犬冠脉血流量和心输出量，降低总外周血管阻力和冠脉阻力，提高心搏出量、心搏指数及心脏指数，从而提高心脏的工作效率。另外，Dong等[13]实验发现，不同浓度的牡荆苷对离体大鼠心脏心肌缺血/再灌注损伤有显著的保护作用，牡荆苷能显著增强冠脉血流量，减少心肌缺血面积，并降低离体大鼠心肌细胞凋亡指数。其机制是通过抑制炎性细胞因子TNF-α和IL-1β的释放，增加心肌细胞凋亡调节蛋白Bcl-2的表达以及降低心肌组织NF-κBp65蛋白和心肌Bcl-2蛋白的表达，从而发挥对心肌损伤的保护作用。
2.3 抗氧化、抗衰老作用
自由基和活性氧（ROS）是由紫外线的照射或其他环境因素引起的细胞损伤和老化的关键因素。Kim等[14]从鸡爪槭提取物中分离出牡荆苷并对其进行了活性分析，研究表明，牡荆苷具有强效的自由基清除活性，能抑制在体外培养紫外线照射人皮肤成纤维细胞（HDFS）的超氧化自氧基，增加细胞内ROS清除活性。因此，牡荆苷可以用于防止由紫外线引起的皮肤不良反应，如自由基产生和皮肤细胞损伤。Kim等[15]研究发现，牡荆苷对脂肪细胞3T3-L1细胞脂质蓄积有明显的抑制作用。牡荆苷能抑制脂肪细胞分化和细胞内三酰甘油蓄积，并降低C/EBPα和PPARγ在3T3-L1细胞中的蛋白表达水平，从而抑制了3T3-L1细胞活性发挥抗氧化作用。
衰老是生物界的必然规律，它的产生是多种机制共同作用的结果。“自由基学说”受到大多数抗氧化抗衰老学者的重视。最近研究发现，牡荆苷单体具有优良的抗氧化活性[16-17]，其能提高小鼠血清总抗氧化能力（T-AOC）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）的活性，消除体内过多的自由基，从而阻断自由基对机体的破坏[18]。此外，牡荆苷可改善衰老小鼠一般状态，延缓脑组织萎缩，提高脑组织中抗氧化酶的活性和降低丙二醛（MDA）、脂褐素的含量，改善海马区神经细胞结构的功能，提示这些可能是牡荆苷抗衰老的机制之一[19-20]。衰老过程中常伴有Ca2+自然平衡失调，引起细胞内钙离子的超载，并有可能是神经系统的老化动因之一。而Na+-K+-ATP 酶、Ca2+-Mg2+-ATP 的酶活性是Ca2+分布的基础，现已作为观察衰老的新指标[21]。田嘉铭等[22]研究发现，牡荆苷具有提高Na+-K+-ATP 酶、Ca2+-Mg2+-ATP 酶的活性的作用，减少自由基对细胞膜的损伤，维持细胞膜的稳定性和Ca2+的稳态，从而发挥抗衰老作用。
2.4 抗病毒作用
目前研究认为，黄酮类抗病毒活性与其所含有的酚羟基数量和结构密切相关，也有人认为3-甲氧基和5-羟基是活性必需的。牡荆苷的C4、C5上均有羟基，提示其抗病毒活性可能与此有关。实验表明，牡荆苷抗CoxB3病毒的作用与浓度呈正相关，浓度小于0.031 g/L时无抗病毒作用；对CoxA24变株菌有一定的作用[23]。而抗Para3病毒作用很强，IC50为20.8 g/L[24]。另外，对流感病毒感染的小鼠亦有保护作用[25]。Krcatovic等[26]研究发现，黄酮类化合物牡荆苷可以减少在曼陀罗和苋色藜宿主中感染烟草花叶病毒（TMV）的病灶数，同样也能减少在全身性感染的烟草植物中的病毒浓度。这种效应仅产生在感染的早期阶段，提示牡荆苷对烟草花叶病毒的感染早期具有防御作用。
2.5 抗菌作用
薛月芹等[27]从淡竹叶中黄酮苷分离鉴定的黄酮苷化合物牡荆苷，表明其具有十分明显的抗菌活性，尤其对金黄色葡萄球菌的抑制作用最强，且随浓度的增加而抑菌效果增强；对大肠杆菌、黄曲霉菌也有不同程度的抑制作用。侯春莲[28]通过对木豆叶提取物中牡荆苷提取纯化及其体外抗菌活性研究发现，其乙醇提取物主要抑制对象是革兰阳性菌，如表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌；乙酸乙酯萃取物同时也表现出了对革兰阴性菌及真菌的抗菌活性。王凌云等[29]发现，在总黄酮、荭草苷和牡荆苷三者中，牡荆苷的抑菌效果最好。
2.6 抗炎作用
炎症是指具有血管系统的活体组织对各种致炎因子引起损伤所发生的以防御反应为主的病理过程。杨宏昕等[30]观察金莲花总黄酮的药理作用，研究发现，高、中、低剂量的金莲花总黄酮对大鼠棉球肉芽肿抑制率为43.9%，24.6%，5.3%。刘平等[31]发现，金莲花总黄酮对急慢性炎症均有明显的抑制作用。另外，王如峰等[32]研究了金莲花中四种主要成分牡荆素、荭草素、藜芦酸和金莲花苷的体内抗炎活性，实验结果表明，四种成分具有一定的抗炎活性，其抗炎活性最强的是牡荆苷。
2.7 对中枢神经系统的作用
2.7.1 抗焦虑作用 Grundmann等[33]首次证明了在小鼠体内牡荆苷的抗焦虑活性。从植物西番莲分离提取的黄酮类化合物，研究发现剂量为375 mg/kg的牡荆苷产生抗焦虑的效应与剂量为1.5 mg/kg的地西泮相当，且其抗焦虑作用是通过GABA通路介导。
2.7.2 抗癫痫作用 Abbasi等[34]实验研究发现，许多黄酮类化合物是中枢神经系统中γ-氨基丁酸A型受体的配体。牡荆苷能增加戊四唑诱导的轻微阵挛性发作和全身强直阵挛性发作的时间，其机制可能是通过与苯二氮卓类位点的γ-氨基丁酸A型受体复合物的相互作用，从而在大脑中发挥抗惊厥作用。
2.7.3 抗抑郁作用 新近研究发现，牡荆苷具有抗抑郁样作用，其机制是通过增加突触间隙中儿茶酚胺的水平，以及通过血清素激活的5 -羟色胺受体（5-HT1），去甲肾上腺素能受体α2，和多巴胺能D1，D2，D3受体的相互作用[35]，进而发挥其抗抑郁作用。
2.8 解痉作用
Ragone等[36]研究发现，牡荆苷对马鞭草造成的大鼠离体十二指肠痉挛具有解痉作用，牡荆苷能增加相关的环磷酸鸟苷（cGMP）和激活K+通道，并能非竞争性地抑制乙酰胆碱的释放，从而发挥解痉作用。低浓度的牡荆苷，还能抑制有氧代谢。
2.9 镇痛作用
Gorzalczany等[37]发现在荨麻属circularis植物提取分离的牡荆苷，其对腹腔注射福尔马林的小鼠引起的痛觉有显著的抑制作用，其镇痛作用可能与激活胆碱能系统有关。
2.10 抗甲状腺作用
Gaitan等[38]以雌性Wistar大鼠为研究对象，高碘饮食导致大鼠甲状腺肿，并给予牡荆苷治疗，末次给药后1 h给大鼠腹腔注射125I，注射2 h后处死小鼠并拆除甲状腺，分析总125I和125I标记的化合物，实验表明，高剂量的牡荆苷能显著抑制被125I标记的二碘酪氨酸（DIT）及一碘酪氨酸（MIT）合成T3、T4的比例，进而降低T3、T4的浓度，抑制甲状腺激素的合成，从而发挥其抗甲状腺肿的作用。
2.11 其他作用
研究发现，牡荆苷呈浓度依赖性地抑制二磷酸腺苷（ADP）和胶原诱导的血小板聚集作用[39]。Li等[40]对牡荆苷在体外试验进行了评价，发现其具有很强的α-葡萄糖苷酶抑制活性，且取代基对黄酮类化合物的酶抑制活性有很大的影响，B环中的C-3'-OH黄酮类化合物显著增加α-葡萄糖苷酶抑制活性，而在A环上的C-6或C-8的C-糖基化则降低其抑制活性。另外，Perveen等[41]发现牡荆苷还表现出显著的抗氧化和脲酶抑制活性。
3 结语
综上所述，牡荆苷具有多方面的药理作用，特别是抗肿瘤、抗衰老、心血管系统以及对中枢神经作用方面。而牡荆苷对于骨疾病的研究，目前还不多见。有相关研究报道木豆叶总黄酮对股骨头坏死具有治疗作用，但作用机制尚局限在促进血运生成等方面。因此，深入研究牡荆苷的药理作用及作用机制对其药物研发具有重要的价值。
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（收稿日期：2013-10-16 本文编辑：程 铭）