肝炎孕妇抗病毒医治的临床观察

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本文作者：王文萍 赵隽 单位：上海市公共卫生临床中心妇产科

母婴传播是我国慢性乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)感染的主要传播途径，虽然乙肝疫苗联合乙肝高效价免疫球蛋白注射后大大提高了母婴传播阻断率，但仍有部分婴儿阻断无效，其原因可能与母亲高病毒血症及胎儿宫内感染有关［1］。近年来，陆续上市的核苷(酸)类药物可有效抑制HBV复制，降低血清HBVDNA水平［2］。本研究通过观察乙肝表面抗原、e抗原(HBsAg/HBeAg)双阳性慢性乙型肝炎孕妇孕期的替比夫定抗病毒治疗，探讨替比夫定孕期服用的临床效果及安全性。

1资料与方法

1．1研究对象选择2010年1月至2011年5月在我院产检并分娩的慢性乙型肝炎患者及其新生儿作为研究对象，收集其产前检查及分娩的资料。诊断标准参照2005年慢性乙型肝炎防治指南［3］。入选标准:(1)孕妇血清HBsAg/HBeAg双阳性，HBVDNA＞5log10copies/ml;(2)孕期未使用其他抗病毒药物、免疫抑制剂及皮质激素类药物。排除标准:孕期合并其他感染，HCV-Ab或丙肝抗体阳性、人类免疫缺陷病毒抗体阳性、梅毒快速血浆反应素环状卡片试验阳性，以及弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒感染阳性。根据孕期服药情况将病例分为研究组(孕期服用替比夫定治疗患者)与对照组(未进行抗病毒治疗患者)，研究组1为孕早、中期服药，研究组2为孕晚期服药(≥28周服药)。研究组孕妇服药前先签属知情同意书。

1．2方法研究组患者口服替比夫定(瑞士诺华)，每次600mg，1次/d，至分娩后;对照组不用药。两组孕妇于诊疗前、分娩前分别行肝功能、HBV标志物、HBVDNA定量检测。两组新生儿均于出生后6h内未接种前及7月龄时采外周血检测HBV标志物、HBVDNA定量，于出生后6h内分别接种乙肝免疫球蛋白200IU和乙肝疫苗10μg(0、1、6方案)。HBV标志物的检测采用微粒子法，试剂盒购自美国雅培公司;HBVDNA的定量检测采用荧光定量PCR法，可检测下限为＜500copies/ml，试剂盒购自深圳匹基生物工程股份有限公司。

1．3统计学处理采用SPSS软件统计分析数据，各组计数资料的差异分析采用χ2检验;计量资料以x珋±s表示，行t检验。以P＜0．05为差异有统计学意义。

2结果

2．1一般资料共收集孕妇245例，研究组47例，对照组198例。两组孕妇的年龄、孕产次、分娩时胎龄、分娩方式均无统计学差异(P＞0．05)。研究组中，2例于早孕期(＜12周)服药，20例于中孕期(13～27周)服药，25例于晚孕期(≥28周)服药。

2．2两组患者血清HBVDNA水平研究组、对照组孕妇入组时孕期血清HBVDNA水平的差异无统计学意义(P＞0．05)。研究组分娩前母体HBVDNA水平较服药前明显下降(P＜0．01)，但研究组1与研究组2的HBVDNA水平无明显差异(P＞0．05)。研究组分娩前HBVDNA水平显著低于对照组(P＜0．01)。对照组入组时与分娩前的血清HBVDNA水平的差异无统计学意义(t=1．14508，P＞0．05)。见表1。

2．3抗病毒治疗疗效经孕期抗病毒治疗，研究组36．2%(17/47)的孕妇在分娩前血清HBVDNA低于检测下限，97．0%(44/47)的孕妇HBVDNA下降＞2Log10copies。研究组与对照组新生儿出生时感染率(外周静脉血HBsAg或HBVDNA阳性率)无明显差异(10．6%vs13．1%，P＞0．05);研究组1阳性率为9．1%(2/22)，研究组2阳性率为12．0%(3/25)，两组阳性率无差异。7月龄时，研究组感染率为0(0/47)，对照组感染率为10．1%，两组差异有统计学意义(χ2=3．909904，P＜0．05)。此外，研究组中分娩前血清HBVDNA低于检测下限的17例孕妇均未发生新生儿感染，而发生新生儿感染的孕妇的分娩前血清HBVDNA的平均水平为3．931log10copies/ml。见表2。

2．4安全性分析本研究中未观察到严重不良事件，研究组孕妇在用药期间及分娩前后的随访中未发现发热、寒战、皮疹等不适，无肾功能损害。研究组中，5例谷丙转氨酶效率升高，但经保肝治疗后均恢复正常，1例主诉有小腿痛，但检测未发现肌酸激酶升高，继续观察后症状自行缓解。研究组新生儿外观未发现异常。

3讨论

我国属乙型肝炎高发地区，HBsAg携带率为10%～15%，估计30%～50%的HBV感染者是通过母婴传播的［4］。随着新生儿乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗联合免疫的普及，产时、产后感染的几率已大大下降，但对妊娠期间母胎之间HBV的传播却难以发挥作用。许多研究均表明，高病毒载量是乙型肝炎母婴阻断失败的独立危险因素，母亲高水平HBV复制是宫内感染发生的因素，宫内感染率与孕妇分娩前HBVDNA水平显著相关，并随孕妇分娩前HBVDNA水平增加而呈增高趋势［5，6］。因此，孕期用抗病毒药物降低孕妇的病毒载量，将是提高母婴阻断率的一种方法。拉米夫定、替比夫定均为左旋核苷类药物，拉米夫定被用于孕期抗病毒治疗的研究较多，对孕期各时段应用拉米夫定抗病毒治疗的研究均表明，拉米夫定对降低母血病毒载量，提高乙型肝炎母婴传播阻断率有明确的效果，且近期安全性良好［7－9］。近年的研究表明，与拉米夫定相比，替比夫定具有更大程度降低病毒载量的作用，且耐药率和原发失败率较低。2006年美国FDA将拉米夫定的同类药物替比夫定定为妊娠期B类用药批准上市，为孕期抗病毒治疗提供了另一选择。本研究结果显示，慢性乙型肝炎孕妇孕期口服替比夫定后，分娩前血清HBVDNA水平较服药前明显下降，且差异有统计学意义;服用替比夫定的孕妇分娩前血清HBVDNA水平明显低于对照组，7月龄时的宫内感染率亦显著低于未服药组，差异均有统计学意义，这与相关文献报道一致［10，11］。本研究还发现，替比夫定组有36．2%的孕妇分娩前血清HBVDNA低于检测下限，97%的HBVDNA下降＞2log10copies/ml。因此，替比夫定可能更适合孕期使用，以达到快速降低血清HBVDNA水平的目的。毒理学研究表明，替比夫定无致癌性、无致畸性、无致突变性，也无线粒体毒性。本研究在妊娠早、中、晚期使用替比夫定治疗，无严重不良事件发生，未发现病毒学反弹，但由于本研究病例数不多，仍需进行大样本量的研究及远期随访观察。目前有关官内感染诊断标准并不统一，多数学者以新生儿外周静脉血HBsAg阳性和(或)HBVDNA阳性作为判断指标［12］。

宫内感染的机制目前尚不明确，宫内感染的时间也不清楚，但认为以妊娠晚期为主。本研究治疗组与对照组新生儿出生时新生儿外周静脉血HBsAg/HBVDNA阳性率虽无差异，但治疗组7月龄时的宫内感染率明显低于未服药组，差异有统计学意义。另外，研究组中分娩前血清HBVDNA低于检测下限的17例孕妇均未发生宫内感染，发生宫内感染的孕妇分娩前血清HBVDNA平均水平仍高达3．931log10copies/ml。考虑此结果除可能与样本量少有关，是否与开始替比夫定治疗的时间，治疗效果即分娩前病毒水平能否降低等因素有关，尚需今后进一步研究。虽然本研究表明替比夫定在妊娠期使用能明显降低血清HBVDNA水平，替比夫定组中36．2%的孕妇在分娩前HBVDNA含量降低到检测下限，且目前尚未发现孕妇及其新生儿有异常表现，但由于病例数较少，对其阻断母婴HBV传播还缺乏深人研究和长期观察。因此，有关其在妊娠妇女中使用的安全性及有效性尚需进一步更深入的研究，以保证妇女和婴儿的安全性。