正交试验优化珠芪复肝颗粒的制粒工艺

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摘要：目的 优化珠芪复肝颗粒成型工艺。方法 运用正交试验设计，以颗粒各参数作为判定依据，优化浸膏密度、辅料种类及用量、润湿剂浓度等条件，以确定最佳条件。结果 优选辅料比例为淀粉∶微晶纤维素=3∶2，浸膏相对密度为1.20，浸膏粉与辅料用量为1∶1，80%乙醇作为润湿剂进行制备。成品具有较好的流动性，临界相对湿度为67%。结论 本法所制颗粒各项参数均较满意，性质稳定，不易返潮，制备工艺简便可行。

关键词：正交设计；珠芪复肝颗粒；工艺条件

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.05.024

中图分类号：R283.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）05-0088-03

Abstract：Objective To optimize the formative technology for Zhuqi Fugan Granules. Methods By using orthogonal experiment design， and setting parameters of granules as determination standards， concrete density， excipient types and dosage， and consentration of wetting agent were optimized to determine the optimal conditions. Results The optimal forming technology was as follows：The optimal ratio of starch to micrite cellulose was 3∶2；the optimal density of extration was 1.20；the ratio of concrete to excipient was 1∶1；the optimal concentration of wetting agent was 80% of ethyl alcohol. Zhuqi Fugan Granule enjoyed good mobility and with a critical relative humidity of 67%. Conclusion Parameters of Zhuqi Fugan Granules prepared by this method are satisfying， with stable properties and low moisture absorbtion. This preparation technology is simple and feasible.

Key words：orthogonal design；Zhuqi Fugan Granules；process condition

珠芪复肝颗粒为兰州市第二人民医院院内制剂，功能保肝利胆、清热祛邪，主要用于病毒性乙型肝炎和丙型肝炎的治疗，组方为珠子草、黄芪等[1-2]。本研究选择对制粒工艺影响较大的浸膏密度、润湿剂浓度、辅料类型、辅料比例4个因素，以合格颗粒的收率为评价指标，依据L9（34）正交表进行试验设计，优选其制粒工艺。

1 仪器与试药

ME204电子分析天平（METTLER TOLEDO），MODEL-3旋蒸仪（上海医械专机厂），CQX25-12超声清洗仪（上海必能信超有限公司），YK90C摇摆式颗粒机（大足医用设备厂）。

珠芪复肝颗粒（兰州市第二人民医院自制，批号120523），药材饮片均购自甘肃众友药业有限公司；辅料（淀粉、微晶纤维素，药用级，购自西安悦来医药科技有限公司）；乙醇（分析纯，上海建信化工厂）。

2 方法与结果

2.1 浸膏密度测定

采用2010年版《中华人民共和国药典》（一部）附录ⅦA“相对密度测定法”第一法比重瓶法进行测定。取洁净干燥的50 mL比重瓶，缓慢加入浸膏后，轻轻震荡，使瓶中无气泡，在20 ℃水浴中放置10 min，用滤纸拭去溢出液体，立即盖上罩，将比重瓶自水浴中取出，擦干后立即称重，记录数据，减去比重瓶质量，即得浸膏质量。同法测得纯净水质量。计算浸膏相对密度（浸膏质量÷水质量）。

2.2 正交试验设计与结果

将浸膏粉末分别与不同量的淀粉和微晶纤维素混匀，以喷淋方法加入规定浓度的乙醇制软材，在摇摆式颗粒机中用16目筛制粒，60 ℃干燥，约制得每份样品600 g，干燥颗粒过10～80目筛后得合格颗粒，称重，计算粒度合格率。粒度合格率（%）=（合格颗粒质量÷颗粒总质量）×100%[3]。在保持其他试验条件不变的情况下，设计4个因素、3个水平，因素水平见表1，正交试验见表2。表中无空白列，因此进行重复试验以统计误差。方差分析见表3。

由方差分析和直观分析结果可知，浸膏密度对颗粒成形效果的影响较大，而辅料用量和比例影响相对较小。以粒度合格率为评价指标，由极差R可知，影响制粒效果的因素次序为A>B>D>C，浸膏密度的影响最大，经方差分析，对合格率有显著影响，选择A3B2C1D1较好，即乙醇浓度80%、辅料比例（可溶性淀粉∶微晶纤维素）为3∶2、辅料投用量（辅料∶浸膏）为1∶1、浸膏密度1.20为最佳。

2.3 验证试验

根据试验结果对最佳工艺条件进行验证，结果见表4。可见，本制备工艺条件稳定，具有较好的重现性和可操作性。

2.4 颗粒流动性测定

2.4.1 休止角 采用固定漏斗法[4-5]，将颗粒小心匀速地加入最上端的漏斗中，当漏下的颗粒顶部接触到漏斗口即停止（h=1 cm），测量堆砌颗粒底面半径，计算休止角（AR）。重复测定5次，AR分别为32.81°、32.47°、32.73°、32.71°、32.64°，平均32.67°， RSD=0.44%。AR均在40°以内，表明流动性良好。

2.4.2 堆密度 取珠芪复肝颗粒，置于25 mL量筒中，在保证相同的操作条件下，以相同高度自由下落数次，直至颗粒体积不再变化，以颗粒质量除以体积，即得堆密度，平行测定3次[6]，结果见表5。

2.5 临界相对湿度测定

将珠芪复肝颗粒干燥至恒重后，放入称量瓶（预先达到恒重），厚度0.2 cm，称定质量后，置于不同环境的干燥器内，25 ℃静置168 h后，再次称量，根据2次称量数据计算吸湿率，结果见表6。

以吸湿率和相对湿度分别作为Y轴和X轴，绘制曲线，对该曲线所做的切线交汇点所对应的湿度即为临界相对湿度（CRH）[7]。结果显示，珠芪复肝颗粒的CRH约为67%，见图l。

3 讨论

中药提取物较易返潮，直接进行制粒难以成形，一般应加入一定量的辅料，适当降低其吸湿性以便制粒。本研究预试验结果表明，提取物与一定量的混合辅料均匀混合后制成颗粒，可进一步降低其吸湿性，并且制备出的颗粒具有良好的流动性，有助于进一步分装和保证贮存时的稳定性。通过正交试验可知：珠芪复肝颗粒最佳制粒工艺条件为A3B2C1D1，即浸膏密度为1.20，辅料为淀粉∶微晶纤维素=3∶2，干膏粉与辅料配比为1∶1，最佳润湿剂为80%乙醇，制粒方法为湿法。通过从吸湿平衡曲线的热力学角度进行研究，得出珠芪复肝颗粒的CRH为67%，可为实际生产中生产车间湿度的控制提供参考依据。

参考文献：

[1] 李彩东，梁云，张伟，等.珠芪复肝颗粒中珠子草的鉴别及含量测定[J].中国中医药信息杂志，2012，19（4）：47-48.

[2] 复方虫草珍珠胶囊临床观察协作组.复方虫草珍珠胶囊治疗慢性乙型肝炎的临床观察[J].实用肝脏病杂志，1997，2（4）：234-236.

[3] 李小强，潘小燕.复方芪丹颗粒成型工艺研究[J].新疆中医药，2012， 30（4）：69-70.

[4] 屠锡德，张钧寿，朱家璧.药剂学（第三版）[M].北京：人民卫生出版社2002：168.

[5] 文谨，刘起华.参柏颗粒两种制粒工艺的比较研究[J].中成药，2011， 33（9）：1615-1617.

[6] 吴龙，易延逵，邓虹珠.复方红景天颗粒成型工艺研究[J].湖南中医杂志，2012，28（3）：151-152.

[7] 王龙，马莉，韩峰，等.清脑镇静颗粒的处方优化[J].天津中医药，2011， 28（5）：421-423.

（收稿日期：2014-08-05）

（修回日期：2014-09-04；编辑：陈静）