中药速释剂及工艺设计研讨

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1泡腾片

自20世纪70年代起泡腾片产品就已开始上市，系指含有碳酸盐和有机酸，遇水可产生气体而成泡腾状的片剂，按给药途径可分为口服泡腾片和外用泡腾片。口服泡腾片咀嚼后立即吸收水分，产生大量的泡沫，使药物泡沫与口腔黏膜充分接触，迅速发挥药效。除了主药和泡腾赋形剂外，口服泡腾片一般还加入了黏合剂、矫味剂、甜味剂、剂等，可满足泡腾溶液澄清、透明、口感好的质量要求。泡腾片的制粒方法基本可分为湿法制粒、干法制粒和直接粉末压片等。饶小勇等[3]采用干法制粒工艺研制了感冒退热泡腾片，将处方量的泡腾赋形剂（柠檬酸和碳酸氢钠）和感冒退热浸膏粉混合均匀，干法制粒，取24～60目的颗粒，压制成片，即得。干法制粒压片工艺不需要使用黏合剂，可避免对处方中的酸源、碱源反应，提高了片剂的稳定性，且生产周期短，节约能耗。半夏厚朴泡腾片的研制中，将碱源碳酸氢钠用熔融的聚乙二醇6000包裹，搅拌均匀，冷却粉碎[4]。干浸膏加乳糖进行稀释，粉碎过80目筛后与柠檬酸、甜蜜素等混合均匀，制粒，干燥，加入0.4％剂硬脂酸镁，压制成0.5g的泡腾片。制备的泡腾片制剂崩解时间为1min左右，口感较好，片剂硬度在1个月内变化不明显。该制备工艺将碱源用聚乙二醇6000包裹，可与酸及CO2隔离，保证了制剂的稳定性。

2分散片

分散片可在水溶液中迅速崩解均匀，具有吸收快、生物利用度较高的特点，在2000年版《中国药典》（二部）中首次收载。近年来，国内有银黄分散片、灯盏花素分散片、肝苏分散片等一大批新药上市，是速释制剂中发展最快的一种剂型。其处方除了主药、一种或多种高效崩解剂和溶胀性辅料外，还需加入适宜的填充剂、黏合剂或润湿剂、甜味剂，有时还需考虑加入表面活性剂、着色剂等[5]。分散片的制备多采用湿法制粒、非水制粒、干法制粒和粉末直接压片等工艺。林素静等[6]制备穿心莲内酯分散片时，以乳糖和微晶纤维素为稀释剂，采用内加与外加相结合的方式加入崩解剂羧甲基淀粉钠，再加入助流剂微粉硅胶，过100目筛，混匀，以聚维酮K30为黏合剂，湿法制粒压片。该制剂在45min时的累积溶出度可达90％以上，分散均匀性良好。稳定性影响因素试验结果显示，高湿条件对制剂的溶出度影响明显，贮藏时应注意防潮。王周丽等[7]采用逆向混合搅拌法制备了蛇床子素β-环糊精包合物，粉碎过80目筛，交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素作为崩解剂联合应用，再加入稀释剂和剂，辅料混合均匀后按等体积法与包合物混合，粉末直接压片。处方设计中，交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）和低取代羟丙基纤维素联合应用，休止角较小，硬度适宜，适合于粉末直接压片。由于中药提取物黏性一般较大，遇水分散性不佳，所以在工艺设计时崩解剂的联合应用与加入的方式需要根据具体实验详细考察确定。控制分散片质量的关键因素有：选用适宜的辅料，并且控制用量；药物在片剂处方中的比例，一般以在50％为宜；辅料与药物的粒度，原料药一般要求过100目筛，辅料过80目筛[8]。

3口腔崩解片

口腔崩解片系指一种在口腔内部不需要用水或者只需少量水即能崩解或溶解的片剂，服用时将片剂置于舌面，无需咀嚼，遇唾液在口腔中15～60s内可迅速崩解成细小的颗粒，靠自主吞咽动作即能完成服药过程[9]。这种剂型对于儿童、老年、卧床不起和严重伤残患者最为适宜。国外已经开发出的口腔崩解片品种较多，包括盐酸雷莫司琼（商品名：Nasea）、米氮平（商品名：Remeron）等。硫酸沙丁胺醇口腔崩解片已于2004年7月正式上市，成为国内第一个以口腔崩解片剂型上市的品种。目前，中药品种有颠茄口腔崩解片。游本刚等[10]在研制丹参酮ⅡA磺酸钠口腔崩解片时，以10％交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，7.5％乳糖为稀释剂，微晶纤维素为填充剂，再加入阿斯巴甜和微粉硅胶，采用粉末直接压片制备。所得的片剂可在30s内崩解，2.5min时溶出度达到90％以上。施卉等[11]将灯盏花素微粉化处理，采用甘露醇与明胶为基质，黄原胶为助悬剂，阿司帕坦为甜味剂，薄荷香精为芳香剂，上述辅料溶于纯化水中，加入微粉化后的灯盏花素，按应装量灌装于聚氯乙烯泡眼上，冷冻干燥即得灯盏花素口腔速崩片。与市售普通片相比，冷冻干燥工艺生产的片剂4min溶出度可达到98.72％，并在数分钟内完全溶出。市售的灯盏花素片在30min溶出度为83.83％。原国家食品药品监督管理局（SFDA）将速释片、口腔速溶片和口腔崩解片统一命名为口腔崩解片，并作为新制剂加以评审。口腔崩解片的制备工艺较多，常见的主要有直接压片法、湿法制粒法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、模制法。此外，固体溶液技术、预处理技术、闪流技术、微囊化技术、纳米结晶技术、泡腾技术等也有相关报道[12]。冷冻干燥技术制备口腔崩解片在国外已经很成熟，有多个产品上市，国内也有相关的专利报道[13]。直接压片法成本低廉，制备工艺简便，适用于主药和辅料溶解性、粉末流动性、可压性均较好的药物。目前，国内广泛使用粉末直接压片法，但服药后存在不溶性辅料残留导致口腔内有砂砾感的问题。

4口腔咀嚼片

咀嚼片是指于口腔中咀嚼或吮服后吞咽下的片剂，具有药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高的特点。咀嚼片服用方便，即使在缺水的条件下也可按时服药，适合小儿、老人、吞咽困难或胃肠功能较差的患者[14]。2000年版《中国药典》首次收载了这一剂型，目前国内已经注册的中药咀嚼片有独一味、板蓝根、肿节风、三七止血、全天麻等，由于其特有的优势，已受到药学工作者的广泛青睐。杨春梅等[15]研制了紫苏咀嚼片，处方中以低聚异麦芽糖和微晶纤维素为黏合剂，三氯蔗糖、赤藓糖为甜味剂，乳糖为填充剂，再加入维生素C作为酸味剂，湿法制粒后加入适量的剂，压片即得。在对银杏叶提取物咀嚼片的研制中，以甘露醇为稀释剂，阿巴斯甜为矫味剂，薄荷油为芳香剂，2％羟丙基甲基纤维素溶液制成软材，湿法制粒，加入适量剂后压片[16]。制备的咀嚼片外形美观，口感清香，服用方便。咀嚼片的处方与普通片剂相似，因为经咀嚼后直接吞咽，不经过普通片剂的崩解过程，所以无需添加崩解剂。咀嚼片必须具有良好的口感，处方设计时对矫味剂、甜味剂的选择非常重要。

5口含片

口含片是指在口腔或颊膜内缓慢溶解而不吞咽下的片剂，多用于口腔及咽喉疾患，起局部消炎作用，药效发挥迅速[17]；具有剂量准确、便于携带、服用方便等优点。目前，复方甘草含片、双黄连含片、薄荷桉油含片、板蓝根含片、冰硼含片等临床使用广泛，效果良好，服用方便。何宇新等[18]采用中心复合设计法优选玉竹多糖口含片的制备工艺，以20％山梨醇和40％糊精为稀释剂，蔗糖、薄荷脑和纽甜为混合矫味剂，50％蔗糖溶液为黏合剂，75％乙醇为润湿剂。湿法制粒后喷入薄荷脑的乙醇溶液，加入适量硬脂酸镁混匀，压片。彭潇波等[19]在玉竹多糖口含片的制备中，以微晶纤维素、甘露醇的用量及矫味剂阿斯巴甜与柠檬酸的加入比例为考察因素，片剂的口感和相对累积溶出百分率为考察指标，通过中心复合设计优化制剂处方。采用湿法制粒压片工艺，影响考察指标综合评分的因素为微晶纤维素的用量＞甘露醇的用量＞阿斯巴甜与柠檬酸的比例。口含片一般用于治疗口腔局部疾病，近年来也有口含片用于全身治疗方面的报道，如抗肿瘤的灰树花多糖口含片[20]、防治老年痴呆症的复方红景天口含片[21]。

6舌下片

舌下含服给药可直接通过舌下毛细血管吸收进入血液循环，虽然给药量有限，但是无首关消除作用，吸收完全且速度较快[22]，吸收速度仅次于气雾剂。目前，硝酸甘油舌下片、尼古丁舌下片、盐酸纳诺酮舌下片、盐酸丁丙诺啡舌下片等已广泛使用，柴胡挥发油舌下片、茴香烯羟丙基-β-环糊精包合物舌下片等已注册了专利。治疗心血管疾病的灯盏花素舌下片的研制中，处方由水溶性的填充剂、崩解剂、表面活性剂和助流剂等组成，采用湿法制粒压片技术，避免了肝脏的首关效应，舌下含服后吸收迅速，药效发挥快[23]。王阳等[24]设计了一种柴胡挥发油舌下片，制备时将脂溶性的柴胡挥发油制备成羟丙基-β-环糊精包合物，冷冻干燥制成注射用冻干粉，再加入崩解剂等辅料，压制成舌下片。舌下片的处方设计中不能有刺激唾液分泌的成分，制剂一般在5min内全部溶化。辅料应是易溶性的糖类，在压片的过程中应控制压力和片剂的硬度。由于其硬度较低，对包装和运输具有一定的要求。

7口腔速溶膜剂

口腔速溶膜剂系指药物与适宜的成膜材料经加工制成的可供口服、黏膜用膜剂，具有患者用药依从性好、可避免首关效应、生产工艺简便、包装和运输方便等优点，是一种较新的药物传递系统。已上市的速溶膜剂主要涉及口腔保健类产品和非处方药领域。目前，速溶膜剂已成功应用于中枢神经系统、心脑血管系统药物。2010年7月，Strative制药公司开发了昂丹司琼舌溶膜剂（Zuplenz），是美国FDA批准的第一个舌溶膜剂处方药[25]。肖璐等[26-27]研制了一种新型的速溶膜剂——银杏叶总黄酮自微乳口腔速溶膜。首先采用溶解度法和伪三元相图法筛选了银杏叶总黄酮自微乳的处方，选择油酸聚乙二醇甘油酯作为油相，聚山梨酯80作为乳化剂，二乙二醇单乙基醚为助乳化剂，三者比例为2∶6∶2（V/V/V）。再将低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素作为混合崩解剂，羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇为成膜剂，甘露醇为矫味剂，混合溶于适蒸馏水中与上述自微乳溶液混合均匀，平铺在玻璃板上，干燥，切割即得。自微乳可显著提高难溶性药物溶解度和生物利用度，口腔速溶膜具有患者用药依从性强、稳定性好、制备工艺简便的特点，将自微乳技术用于口腔膜剂，所制备的自微乳口腔速溶膜平均崩解时间为（9.94±0.26）s，在5min时能稳定释放（70.98±0.31）％的药物。口腔速溶膜剂的制备方法有溶剂浇铸法、热熔挤压法、固体分散挤压法、碾压法、半固体浇铸法等，普遍采用的是溶剂浇铸法和热熔挤压法。与口腔崩解片相比，速溶膜剂制备时无需冻干技术，生产工艺简便，具有一定的柔韧性，有利于包装和运输。

8自微乳/过饱和自微乳化释药系统

自微乳化释药系统（Self-microemulsifyingdrugdeliverysystem）是由药物、油相、非离子表面活性剂及助乳化剂按适当的比例混合组成的浓缩微乳，粒径一般为10～100nm。口服这种自微乳后，在胃肠中因胃蠕动和乳化剂作用下自发形成O/W型微乳，可提高药物的溶解度，降低表面张力，形成易通过胃、肠壁的水化层，增加对肠道上皮细胞的穿透性，从而提高药物的溶解度[28]。过饱和自微乳是在自微乳的处方中添加水溶性纤维聚合材料，可抑制药物结晶析出，增加了游离药物的浓度。与自微乳相比，过饱和自微乳系统中乳化剂的用量有所减少，药物的口服生物利用度提高[29]。1994年，Novartis公司成功上市的环孢素A自微乳软胶囊，极大地推动了自微乳产品的产业化发展。丁沐淦等[30]采用正交设计和伪三元相图，对水飞蓟宾自微乳系统中的药物水飞蓟宾、油相中链甘油三酯、乳化剂聚氧乙烯氢化蓖麻油及助乳化剂聚乙二醇400的组成、用量进行考察，确定最佳比例为3.85∶16.15∶60∶20（V/V/V/V）。所制备的自微乳平均粒径为14.6nm，在人工胃液/人工肠液中16min内累积溶出百分率均超过95％，参比制剂水飞蓟宾颗粒胶囊溶出很少。大鼠体内药动学自微乳的cmax为0.70μg/ml，而参比制剂的cmax为0.104μg/ml，AUC提高了11.7倍，其相对生物利用度达1265.22％。结果提示，水飞蓟宾自微乳能显著提高其体外溶出和体内吸收。

9展望

中药有效成分复杂，各种成分的理化性质各异，现有的科学技术水平难以完全阐明其有效物质基础和作用机制，就现阶段，固体制剂口服/口腔给药符合传统中医理论及用药习惯，又是相对安全的给药方式[31]。但是，传统中药固体制剂如丸剂、片剂等普遍存在崩解迟缓、吸收较慢、生物利用度较低的问题，影响了其药效的充分发挥。其次，由于老年人生理和心理的特殊性，儿童患者用药的依从性问题，常规的固体制剂患者用药具有一定的困难。还有一些老年人存在记忆力衰退和吞咽困难的情况，服用片剂、胶囊剂等不便。因此，采用新型速释辅料和制备工艺，优化中药制剂处方，设计中药速释制剂，研制崩解及溶出快、吸收迅速、起效快的中药新型制剂，方便临床用药等具有重要意义。目前，中药速释制剂集中在单味药、有效成分/有效部位的研究，中药复方速释制剂的上市剂型较少，且品种单一，新剂型基础研究的深度和广度还远远不够。基于此，应注重中药速释制剂原料的药剂学基本性质（如溶解度、油水分配系数、酸碱性）和粉体学性质（密度、粒径、流动性等）的考察、药物与新型辅料间的相容性研究、体外释药模式建立及评价、药动学研究等方面。综上，与传统片剂、丸剂等剂型相比，中药固体速释制剂具有诸多优势，但相关的药学基础研究还比较薄弱。应加强质量评价新型模式的建立，着重考虑活性成分指标和药理效应指标的结合，体外释药与体内药动学行为的相关性研究。因此，进一步加强剂型的基础理论研究，解决应用技术工艺中存在的问题，对推动新型中药固体速释制剂的研发具有积极的意义。

作者：包强 刘效栓 李喜香 肖正国 单位：甘肃省中医院药学部