缬沙坦与贝那普利联合治疗早期糖尿病肾病的体会

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doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.02.184

根据近年来国内糖尿病(DM)的统计学报告，DM发病率在我国呈逐年增长趋势，而且DM导致的严重并发症-糖尿病肾病(DN)是导致死亡的重要原因之一，因此预防和治疗DN显得尤为重要。国内外相关研究证实肾素血管紧张素对DN的发生与发展有着显著影响，因此阻断2型糖尿病肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)可以对肾脏产生一定的保护作用，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEⅠ)与受体拮抗剂(ARB)，对糖尿病均有治疗作用，单用缬沙坦或贝那普利治疗DN报道较多，两药均能有效降低DN的血压和尿蛋白且效果相近。2003年对43例早期DN患者采用联合治疗，其降尿蛋白作用更明显，降压效果有强于单药治疗的趋势，疗效满意。

糖尿病肾病的发病机制研究证实微血管病变是主要病因。糖尿病引发全身微血管病变时，肾脏是常见受累器官之一，肾小球毛细血管基底膜增厚，糖、蛋白过多，并伴透明样物质沉积，从而导致毛细血管通透性增加，肾脏发生弥漫性或结节性的肾小球硬化。一般将因糖尿病而并发的肾小动脉硬化、肾小球硬化及肾盂肾炎，统称为DN；而临床上通常所指的DN主要指由糖尿病微小血管病变引起的肾小球硬化。由于DN早期症状不明显，DN的早期诊断较为困难。目前临床上诊断DN主要是通过检测尿液中某些蛋白成分的变化，包括尿微量白蛋白、尿β2微球蛋白等，从而间接了解和判断肾脏的受损程度及范围。其中尿微量蛋白的检测是早期发现糖尿病肾病最为敏感并可靠的诊断指标。同时也是判断疗效及预后的重要指标，使尿白蛋白减少甚至恢复正常是延缓及逆转DN的关键，对减轻患者的经济负担甚至降低死亡率有重要意义。正常情况下，尿中的白蛋白含量极少，一般每升尿中的白蛋白含量不超过20mg(＜20mg/L)。当每升尿中的白蛋白含量在20～200mg/L范围内时，属于微量白蛋白尿，尿常规测试尿蛋白通常显示为阴性，此时及时治疗，一般预后良好，可完全恢复；当每升尿中微量白蛋白超过200mg/L时，尿常规测试尿蛋白呈阳性改变，表明存在大量白蛋白漏出，因此蛋白尿的出现，预示肾病病变已不可逆，此时治疗已错过了最佳治疗时机，预后较差。因此定期检测尿微量白蛋白(U-MA)对早期诊治DN尤为重要，建议至少每年一次，对已有U-MA增高的患者应每3个月测试1次，才能对DN的预防及早期诊治发挥积极作用。

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)主要有两种受体AngⅡ受体1(AT1)和AngⅡ受体2(AT2)。AT1是介导AngⅡ损伤效应的主要受体，血管紧张素Ⅱ通过与血管紧张素受体AT1结合后可提高肾小球毛细血管跨膜压，增加蛋白尿，通过细胞凋亡机制诱导肾小管萎缩通过多种途径导致肾小球硬化及间质纤维化。AT2激活后可使缓激肽升高，从而减少系膜细胞增殖及细胞外基质分泌来改善DN特征性病理改变，并且可扩张入球及出球小动脉，增加肾血流量，增强降压作用。ACEⅠ可抑制ACE，从而阻止AngⅠ转化为AngⅡ；ARB可直接阻断AngⅡ与AT1受体结合。许多大规模的前瞻性研究证实ACEⅠ和ARB能够显著减缓糖尿病和非糖尿病患者肾衰竭的进展，是目前证实的对DN具有治疗作用的药物。缬沙坦是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，其作用主要是通过阻断AT1受体介导的反应，从受体水平直接阻断血管紧张素Ⅱ对其1型受体的反应，但同时因肾小球旁器上的AT1受体对肾素的反馈抑制作用消失而使血浆肾素及AngⅡ水平升高，因此与ARB竟争作用于AT1受体而产生拮抗作用，反而有加重损伤效应的可能。贝那普利抑制血管紧张素转换酶，同时激活激肽-缓激肽系统，发挥双系统保护作用，能有效抑制AngⅡ的产生，从而使出球小动脉扩张，灌注压降低，使尿蛋白减少，但其作用不彻底。所以只有两药联合应用，才能更有效地降低尿白蛋白与血压，并减少干咳、血管神经性水肿等不良反应的发生率。