药品包装品质控制
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药品包装材料是指药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接接触药品的包装材料和容器，简称药包材[1]。药品包装材料对于药品的稳定性和使用安全性具有十分重要的作用，优质的药品包装材料可以有效地减少药品的破损、提高保护功能，保证药品的有效期；不符合药用标准的材料却能够吸收药品中的有效成分而降低其疗效，甚至释放出有害物质而危及使用者的生命。因此，与一般产品的包装材料不同，国家对药品包装材料的质量有严格的要求。
1药包材质量管理现状药包材的质量隐患，直接原因在于药包材的生产企业。药包材使用企业不可能以专业的水平控制全部的包装材料质量，关键还是在于药包材供应商对于生产过程的控制。目前，我国医药包装领域有1500多家生产企业，3200多张产品注册证，但是大部分药包材生产企业的条件与质量控制还处于规范生产的初级阶段，存在以下较为突出的问题[2]：
1.1药包材的安全性评价与药品的相容性研究不够深入；
1.2药包材的质量标准化体系欠缺，评价程序和方法存在区域性差异；
1.3专业的生产和质量管理人员缺乏，特别是质量控制人员缺乏；
1.4生产企业缺少检测设施和仪器设备，检测能力较弱。上述问题使得医药包装企业在国际市场竞争中处于劣势，在发展过程中受阻。
2新版GMP对药包材质量管理的要求
“GMP”是英文GoodManufacturingPractice的缩写，中文意思是“药品生产质量管理规范”或是“良好作业规范”[3]，是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良产品的一整套科学管理办法。随着药品包装市场竞争国际化的加剧，为了从整体上提高药包材行业的技术水平，保证药品质量和广大人民群众的用药安全，缩小与发达国家药包材行业的差距，2011年3月1日，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》即新版GMP规定正式实施。新版GMP对药包材的生产和管理提出了更高要求，主要如下：第十二条应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测。第一百零二条药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。第一百二十条与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。第一百二十一条包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生产的包装材料正确无误。通过分析上述条款可以发现新版GMP引入了当代国际上前沿的质量管理理念，明确规定了质量风险管理、供应商审计、质量回顾分析、持续稳定性考察等新的技术要求。
3药包材质量控制的有效途径
为应对新版GMP条款对药包材生产企业的影响，我国医药包装企业必须加强自身质量管理建设，实现从药包材原料采购、药包材生产到入库整个流程的质量管理和控制。在此过程中，重点是研究包装材料与药品的相容性，了解包装材料的阻隔性检测方法。
3.1药包材与药物相容性试验药包材与药物的相容性试验是指分析药品包装材料及容器与药物间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验。目的是在药包材使用之前检验其是否适用于预期用途，评定在不同流通环境条件下，材料及容器对药物的保护效果和其物理、化学、生物惰性[4]。试验的基本内容包括以下3个部分[5]。
3.1.1影响因素试验。该试验是在比加速试验更激烈的条件下进行，以探讨药物固有的稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，或发生物质迁移的途径与迁移物质，为包装材料的选择提供科学的依据。具体方法是选用1个批次的某种药物，3个批次的药包材，分别进行高温试验，高湿度试验，强光照射试验。
3.1.2加速试验。该试验是在温度（40±2）℃、相对湿度75%±5%的恒温恒湿箱内，放置6个月，分别在第1个月、第2个月、第3个月、第6个月末取样一次，按照试验所设计的药包材相应的测试项目进行检测。
3.1.3长期试验。该试验是在药包材包装药物后，在模拟药物的实际贮存条件下或在（25±2）℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，以考察药包材对药物的保护功能。在相容性试验中，不同的药包材有相应的重点考察项目，下面通过实例说明。3.1.3.1采用铝塑泡罩包装的头孢氨苄胶囊的相容性试验项目：①迁移试验，包括酸度检查、重金属的迁移、氯乙烯单体的迁移、DEHP（邻苯二甲酸二异辛酯）的迁移、聚酯类粘合剂的迁移。②生物相容性试验，包括急性毒性试验、皮内刺激试验。③稳定性试验，将样品放置于加速试验规定的条件下，然后取样进行内装物性状、溶出度、水分等的检测。④模拟恶劣贮存环境和运输环境试验。
3.1.3.2采用玻璃瓶包装的葡萄糖注射剂的相容性试验项目：①瓶塞与容器的配合性。②玻璃容器的耐老化试验。③玻璃容器的脱片试验。④不溶性微粒检查。⑤迁移试验，包括酸度检查、重金属的迁移、硫化物的迁移、铵盐的迁移、5-羟甲基糠醛的检测、锌盐的迁移。⑥生物相容性试验，包括急性毒性试验、皮内刺激试验、细菌内毒素试验。⑦稳定性试验，将样品放置于加速试验规定的条件下，然后取样进行外观色泽、pH值、澄明度、5-羟甲基糠醛的检测。⑧模拟恶劣贮存环境和运输环境试验。
3.2药包材阻隔性试验药包材的阻隔性是针对特定渗透对象而言的，渗透对象包括常见气体、水蒸汽、有机物等，是指材料对特定渗透对象由其一侧渗透通过到达另一侧（一般是由高浓度侧渗透通过材料进入低浓度侧）的阻隔性能。由于药包材的阻隔性能够直接影响药品质量的稳定性，所以阻隔性检测是医药品包装的核心检测项目。阻隔性检测分为对于常见无机气体的检测，对水蒸气的检测以及对于有机气体的检测，实际生产中通常检测的是药包材对于氧气和水蒸气的阻隔性。目前，透氧性测试仪的工作原理主要是压差法和等压法[6]。压差法是被测试样两侧分别为真空和0.1MPa的氧气，测试在一个大气压的压差下塑料药包材的透氧性能。而等压法是利用试样将实验腔分隔成两个独立的气流系统，一侧为流动的测试气体（纯氧气或含有氧气的混合气体），另一侧为流动的干燥载气（氮气或氮氢混合气体）。试样两边的总气压相等，但氧气的分压不同，在分压差作用下，氧气透过薄膜并被载气送至传感器中。传感器能够精确地测量出载气流中所携带的氧气量，并输出相应的电信号，从而计算出材料的氧气透过率等参数。压差法理论成熟，使用时间久，且仪器价格便宜。而等压法测试条件更接近于包装件在流通过程中所经历的实际环境，可以在测试容器两侧保持相同的压力，有效地避免了压差法测试时由于容器壁两侧压差过大而产生的破坏瓶体或高阻隔涂层的情况，可以较好地实现对塑料包装容器整体的透氧性测试，近几年也得到了长足发展。在高阻隔性材料的检测方面，等压法由于不需要抽真空，测试效率高，最多1天—2天时间即可完成测试。药包材生产企业应该根据测试精度、适用性、测试周期、经济性和用户需求，选择适合的氧气阻隔性测试仪器。透湿性测试（水蒸气阻隔性测试）主要考察薄膜、薄片对水蒸气的阻隔性，包括称重法和传感器法两种。称重法（又称杯式法）是基础测试方法，是在试样两侧保持一定的水蒸气压差，通过称重传感器测量透湿杯的质量变化，具有简单、方便以及仪器设备成本较低等优点。传感器法包括红外检定法、电解传感器法、动态相对湿度测定法，该类方法测试过程稳定，测试速度快，影响因素少。实践中发现，称重法一般适用于水蒸气透过量不低于2g/（m2•24h）的薄膜及薄片测试，电解法更适用于透湿系数较小的药用薄膜、薄片以及药用铝箔的水蒸气阻隔性的测定[7]，所以YBB00192004（双向拉伸聚丙烯/真空镀铝流延聚丙烯药品包装用复合膜、袋）、YBB00202004（玻璃纸/铝/聚乙烯药品包装用复合膜、袋）中明确要求按照水蒸气透过量测定法（YBB00092003）的第二法（电解分析法）进行试验。
4、结语
新版GMP的实施全面革新了我国医药包装企业的理念，对药包材生产过程中的质量管理提出了更高的要求。新版GMP除要求严格控制药包材的生产过程，严格按照批准的工艺条件组织生产外，还要求建立严格的药包材供应商质量评估体系。在这种背景下，未来药包材生产企业必须从技术、设备以及人员等多方面提高自身实力。作为质量控制最重要的途径，药包材的检测研究除了文中提到的两方面外，还包括卫生指标、强度性能、密封性能、摩擦性能、在线厚度监测、溶剂残留等项目。