同型半胱氨酸血症研究及治疗的最新进展
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摘要：2011年《中国心血管病报告》显示，我国的高血压患者至少2亿人，也就是说，每5个成年人里有1个是高血压患者。和2002年统计相比，高血压患者数量净增约4000万人，随着我国人口老龄化和城市化进展，高血压的患病率还可能进一步升高。而上海可以说是中国高血压的"重灾区"，高血压患者约300万人，成年人中高血压的患病率高达23.6%，相当于1/4的成年上海人患有高血压。在中国的高血压人群中，同型半胱氨酸（Hcy）升高的患者达75%，它使患者脑卒中的风险超过健康人群的12倍，这是我国脑卒中高发的重要原因之一。同型半胱氨酸（Hcy）是体内三种含硫氨基酸之一，是蛋氨酸循环和半胱氨酸代谢的重要中间产物。正常空腹状态下，Hcy血浆浓度为5～15 μmol/L（通常指总Hcy浓度），遗传或获得性因素使得Hcy浓度持续高于正常值，即称为"高同型半胱氨酸血症（HHcy）"。近年来大量研究证实同型半胱氨酸水平升高与心脑血管疾病、外周血管疾病、神经系统退行性疾病、糖尿病、妊娠高血压综合征、肝硬化、慢性肾病等疾病高度相关，为了预防心脑血管事件的发生，改善患者整体预后。
关键词：同型半胱氨酸血症；最新研究；最新治疗；展望
同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是体内蛋氨酸循环的正常代谢产物，是能量代谢和许多需甲基化反应的重要中间物，Hcy缺乏将导致能量代谢障碍及激素生成障碍等代谢性疾病发生，在正常机体内，Hcy的生成和清除保持着严格的动态平衡，任何原因的代谢酶缺陷（如维生素B和叶酸缺乏等）均可造成Hey在体内蓄积。
2011年《中国心血管病报告》显示，我国的高血压患者至少2亿人，也就是说，每5个成年人里有1个是高血压患者。和2002年统计相比，高血压患者数量净增约4000万人，随着我国人口老龄化和城市化进展，高血压的患病率还可能进一步升高。大量研究证实同型半胱氨酸水平升高与心脑血管疾病、外周血管疾病、神经系统退行性疾病、糖尿病、妊娠高血压综合征、肝硬化、慢性肾病等疾病高度相关，为了预防心脑血管事件的发生，改善患者整体预后，综述如下。
1 最新研究-HHcy的疾病威胁
1.1血管性痴呆与同型半胱氨酸水平的相关性 尸检研究证实同型半胱氨酸血症可增加阿尔茨海默病及痴呆的风险。来自瑞典卡罗林斯卡学院神经生物系老年研究中心的BabakH
ooshmand及其同事进行了一项人群尸检研究，研究结果发表在2013年9月第136期的《脑》（Brain）杂志上。作者发现≥85岁的成人同型半胱氨酸升高可能可导致阿尔茨海默型病理改变的增加，且在脑血管病变者中更显著[1]。
近期，赤峰市第二医院神经内科研究人员李明静[2]，旨在探讨血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平与血管性痴呆（VD）的相关性。研究指出，高同型半胱氨酸血症与VD发病密切相关，而且同型半胱氨酸水平越高，血管性痴呆的程度越严重。该文章发表在2014年第01期《内蒙古医学杂志》上。检测37例VD患者的血浆Hcy浓度，并与39例非痴呆脑梗死患者作为同期对照组血浆Hcy浓度进行比较，根据简易精神状态检查量表。
1.2精神分裂症患者血浆同型半胱氨酸水平的Meta分析 近日，无锡市精神卫生中心精神科研究人员易峰[3]等，旨在探讨精神分裂症患者与健康者血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平的差异，为预防精神分裂症提供依据。研究指出，精神分裂症患者的Hcy水平高于健康者。该文发表在2013年第08期《中国神经精神疾病杂志》上。
1.3血管性抑郁患者同型半胱氨酸水平变化及临床意义 近日，海南省安宁医院研究人员徐明雅[4]等，旨在探讨同型半胱氨酸（Hcy）的升高对于血管性抑郁患者是否具备临床意义。研究指出，血浆Hcy可能为血管性抑郁的另一高危因素。该文章发表在2014年第03期《中西医结合心脑血管病杂志》上。将血管性抑郁患者、青年抑郁症患者及健康体检老人纳入研究，比较三组人群血浆Hcy是否存在差别，并分析Hcy与汉密尔顿抑郁（HAMD）量表是否相关性。
1.4高同型半胱氨酸水平与帕金森病及其认知功能障碍的相关性探讨 近期，广东省广州市第一人民医院神经内科研究人员余健敏[5]等，旨在探讨同型半胱氨酸（Hcy）与帕金森病（PD）、帕金森临床分级及帕金森病认知功能的相关性。研究指出，高同型半胱氨酸很可能为帕金森病及帕金森病认知功能障碍的危险因素之一，但不可以用来评定疾病的严重程度。
1.5同型半胱广义小血管疾病进展中的作用 广义的小血管疾病不仅包括常见的脑小血管疾病（CSVD），受累的器官较常见的还有肾脏、视网膜等。以前的研究仅仅研究同型半胱氨酸在单个器官小血管病病理改变中的作用且常常是横断面研究；而来自阿姆斯特丹学术医学中心的RaoulP.Kloppenborg博士[6]于2014年1月29日在Neurology上发表了一篇同时观察两个器官疾病的测量结果的前瞻性纵向设计研究，结果表明：同型半胱氨酸在广义的小血管疾病发展中（脑和肾脏）有独立的作用。
脑小血管疾病的病理改变包括小动脉透明样玻璃样变和小动脉内皮损害导致的血脑屏障渗漏，肾功能障碍患者肾脏也发生相似的病理改变；而同型半胱氨酸可以通过多种途径导致脑和肾脏小血管疾病的内皮障碍；因此总的同型半胱氨酸应当和脑小血管疾病和肾脏疾病的进展相关。
同时这篇文章也表明升高的总同型半胱氨酸水平与脑小血管疾病进展之间的联系在有脑血管疾病病史的患者中会更加明显，这提示这些患者在同型半胱氨酸促进脑小血管疾病进展作用方面更加敏感。
总之，这篇文章表明同型半胱氨酸在广义的小血管疾病发展中有一个独立的作用；在临床上，这也为证明同型半胱氨酸作为一个可控的危险因素提起新的兴趣。
1.6高半胱氨酸血症与小血管病变及动脉粥样硬化有关 韩国首尔蔚山大学医学院的学者进行了一项研究，提示高半胱氨酸血症与SVD和LVD有关，文章最近发表在Neurology上。高半胱氨酸血症与大脑的SVD、脑动脉的LVD有关。虽然TT基因型对高半胱氨酸血症是一个重要的决定因素，但是MTHFRC677T多态性与SVD和LVD无关[7]。
1.7血浆同型半胱氨酸基因多态性影响卒中发生风险 最近有一项在44147例个体中进行的全基因组关联分析明确了18种独立的单核苷酸多态性（SNP），考虑到tHcy以及IS均有遗传特性，因此，来自英国的IoanaCotlarciuc教授等进行了一项研究，旨在通过检测已知的18种基因多态性及其与IS和IS亚型的相关性，来研究同型半胱氨酸水平与卒中风险之间可能的遗传相关性。该研究结果明确了两种基因变异型与总体卒中风险之间的相关性，并发现了其他两种SNP分别与小血管病和大血管病的相关性，该研究发表于最新一期的《卒中》杂志中[8]。在校正多个测试之后发现位于RASIP1基因的一个SNP以及位于和接近SLC17A3基因的3个SNP与IS显著相关。对于卒中亚型，位于MUT上游的前哨SNP与小血管病显著相关，而位于MTHFR的一个SNP与大血管病显著相关。包括18种SNP在内的遗传风险评分，与IS及其亚型没有明显的相关性。
总之，该研究发现了IS及其亚型可能的相关性，包括MUT变异型与小血管病的相关性，MTHFR变异型与大血管病的相关性，以及RASIP1以及SLC17A3变异型与总体IS的相关性。
1.8睡眠质量差是青年缺血性脑卒中重要影响因素 郑州大学第一附属医院的一项研究显示，睡眠质量差是青年缺血性脑卒中不可忽视的重要因素，在青年缺血性卒中危险因素中占据较为重要的地位，高同型半胱氨酸血症占38.4%[9]。
1.9高血压患者腹主动脉瘤风险高 来自《北京大学学报（医学版）》的一项研究表明，高血压、吸烟是腹主动脉瘤的危险因素；血脂异常、超敏C反应蛋白和同型半胱氨酸水平与腹主动脉瘤具有相关性[10]。
1.10 同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12和年龄相关性黄斑变性的10年发病率 血清中总同型半胱氨酸水平，叶酸和维生素B12缺乏预示年龄相关性黄斑变性事件风险的增加，这表明维生素B12和叶酸，起到降低老年性黄斑变性事件发生风险的作用[11]。
1.11同型半胱氨酸与颈动脉粥样斑块的面积及形态相关 该研究发现：在这个人群为基础的多种族队列中，升高的tHcy与斑块形态及斑块面积的增加（卒中风险的亚临床标志物）独立相关[12]。
1.12 HHcy可直接引起足细胞损伤进而导致肾小球硬化。如何合理控制Hcy水平以及靶向性阻断HHcy导致的肾脏损害将是亟待解决的关键问题[13]。
2 治疗最新进展
2.1补充B族维生素降低同型半胱氨酸能显著降低脑卒中的风险。近日，发表于Neurology的一篇文章认为，补充B族维生素降低同型半胱氨酸水平能降低脑血管疾病的风险。结论：补充B族维生素降低同型半胱氨酸能显著降低脑卒中事件，尤其是对具有某些特征的患者进行适当的干预措施后[14]。
使用B族维生素和降低同型半胱氨酸水平既往卒中或短暂性脑缺血发作患者认知损伤的影响总同型半胱氨酸（tHcy）血浆水平较高会造成认知受损，但使用B族维生素降低总同型半胱氨酸水平会产生模棱两可的结果。我们的目的是确定补充B族维生素是否会降低总同型半胱氨酸，并降低既往脑卒中患者或短暂性脑缺血发作≥6个月患者新的认知障碍的发病率[15]。
2.2降低同型半胱氨酸干预措施用于周围动脉病和旁路移植术。近期，《考科蓝系统评价数据库》（CochraneDatabaseSystRev）在线发表了一篇综述研究：降低同型半胱氨酸干预措施用于周围动脉病和旁路移植术[16]。
2.3补充叶酸降低高同型半胱氨酸血症患者血清同型半胱氨酸水平及改善内皮功能的效果。近日，武汉大学人民医院心内科研究人员张宁[17]等，旨在系统评价补充叶酸降低高同型半胱氨酸血症患者血清同型半胱氨酸水平及改善内皮功能的效果。研究指出，补充叶酸可有效降低高同型半胱氨酸血症患者血清同型半胱氨酸水平，同时也可改善患者内皮舒张功能，但不能明确对血管内膜中层厚度（IMT）的疗效。
2.4阿托伐他汀对同型半胱氨酸作用下人脐静脉内皮细胞Bcl-2启动子区甲基化水平的影响及其抗动脉粥样硬化机制
近日，南京市医科大学附属无锡市第二人民医院心内科研究人员李录[18]等，旨在探讨阿托伐他汀对同型半胱氨酸（Hcy）作用下人脐静脉内皮细胞（HUVECs）bcl-2基因启动子区甲基化水平及其表达的影响，阐明阿托伐他汀抗动脉硬化（AS）的可能机制。研究指出，阿托伐他汀可通过调节Hcy作用下的HUVECsbcl-2基因甲基化水平抑制细胞凋亡。
3 总结及展望
同型半胱氨酸（Hcy）是体内三种含硫氨基酸之一，是蛋氨酸循环和半胱氨酸代谢的重要中间产物。正常空腹状态下，Hcy血浆浓度为5～15 μmol/L（通常指总Hcy浓度），遗传或获得性因素使Hcy浓度持续高于正常值，即称为"高同型半胱氨酸血症（HHcy）"。近年来大量研究证实同型半胱氨酸水平升高与心脑血管疾病（如：血管性痴呆、缺血性脑卒中、高血压等）、外周血管疾病（如：小血管病变及动脉粥样硬化）、精神疾病（如：精神分裂症、血管性抑郁患者等）、神经系统退行性疾病（如：帕金森病）、糖尿病、妊娠高血压综合征、肝硬化、慢性肾病等疾病高度相关。
目前，叶酸、维生素B、甜菜碱是治疗HHcy常见的治疗措施；利用内源性Hcy拮抗剂、阿托伐他汀、异黄酮防治HHcy也已取得初步成效；中药和基因治疗方法逐渐被应用。但对于HHcy的更有效治疗及其机制仍需要深入的实验室研究成果提供支持，传统药的联合治疗和个性化治疗及新药的积极开发将成为重点，针对HHcy的多重发病环节进行多靶点的干预研究也将会广泛深入开展，最终提高对HHcy引起疾病的防治水平。
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