参倍固肠胶囊治疗腹泻型肠易激综合征开放、多中心、Ⅳ期临床试验

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[摘要]为了评价参倍固肠胶囊在广泛使用条件下治疗腹泻型肠易激综合征（脾肾阳虚证）的安全性和有效性，在国内16家医院的药物临床试验中心进行了参倍固肠胶囊治疗腹泻型肠易激综合征多中心、开放、自身前后对照、Ⅳ期临床试验。药物临床试验获得四川省医学科学院・四川省人民医院伦理委员会的批准后实施。试验开始之前，按照研究方案筛选和入选符合要求的受试者，签署知情同意书后进入14 d的研究。所有受试者均按试验方案用药，进行评价和填写CRF表，以提供对参倍固肠胶囊安全性和有效性进行评估的数据和资料。2011年06月10日―2012年11月29日临床试验入组2 123例。参倍固肠胶囊在较广泛使用（2 123例）条件下治疗腹泻型肠易激综合征，2 029例进入FAS集，痊愈+显效+有效 1 921例，综合疗效有效率为9468%；2 010例进入PPS集，痊愈+显效+有效 1 906例，综合疗效有效率为9483%。IBS主症腹痛、腹泻治疗后与治疗前基线比较，不论腹痛还是腹泻，差异均具有显著性（P

[关键词]参倍固肠胶囊；腹泻型肠易激综合征；腹痛

[Abstract] To evaluate the safety and effectiveness of Shenbei Guchang capsules in treatment of diarrhea type irritable bowel syndrome （yang deficiency of spleen and kidney） under widely used conditions， an open， multicenter， controlled， phase Ⅳ clinical trial was conducted in the drug clinical trial centers of 16 domestic hospitals 2 123 patients from June 10， 2011 to November 29， 2012 were enrolled in the trial Drug clinical trial was approved by Sichuan Academy of Medical Sciences， Sichuan Provincial People′s Hospital Ethics Committee before implementation Before the start of trial， subjects were selected according to the research scheme and inclusion criteria， then they would step into the 14 d study after signing Informed Consent Form All subjects were treated according to the research scheme， evaluated the conditions and filled in CFR sheet， to provide the evaluation data and information on safety and efficacy of Shenbei Guchang capsules Shenbei Guchang capsules were used to treat diarrhea type irritable bowel syndrome in widely used conditions （2 123 cases）， and 2 029 cases of them entered FAS set， cure+markedly effective in 1 921 cases， with a comprehensive curative effect rate of 9468%； 2 010 cases of them entered PPS set， cure+markedly effective in 1 906 cases， with a comprehensive curative effect rate of 9483% The primary symptoms of IBS were abdominal pain and diarrhea After treatment， both abdominal pain and diarrhea were improved， with significant differences （P

[Key words]Shenbei Guchang capsules； diarrhea type irritable bowel syndrome； abdominal pain

doi：10.4268/cjcmm20161031

肠易激综合征的病因和发病机制尚未完全阐明[12]，目前尚无特效药物可以治愈[34]。部分药物包括中成药，可以有效减轻患者症状，改善患者的生活质量[3，5]。参倍固肠胶囊是由贵州联盛药业有限公司研制的治疗腹泻型肠易激综合征的中药新药，由五倍子、肉豆蔻（煨）、诃子肉（煨）、乌梅、木香、苍术、茯苓、鹿角霜、红参经提取精制而成。功效为固肠止泻，健脾温肾，用于因脾肾阳虚所致的慢性腹泻，腹痛，肢体倦怠，神疲懒言，形寒肢冷，食少，腰膝酸软；肠易激综合症（腹泻型）见上述证候者。

参倍固肠胶囊现为国家食品药品监督管理局2008年批准上市销售品种。为进一步评价该药在广泛使用条件下的安全性和有效性，根据国家食品药品监督管理局药物上市后评价临床试验要求，贵州联盛药业有限公司委托四川省人民医院牵头，组织四川省中西医结合医院、成都市第二人民医院等16家二甲以上医疗单位进行该项Ⅳ期临床试验。

1材料和方法

11试验总体设计及质量控制措施

本试验采用多中心、开放、自身前后对照的临床试验设计。药物临床试验获得四川省人民医院伦理委员会的批准后实施。本试验开始之前，按照研究方案筛选和入选符合要求的受试者，签署知情同意书后进入14 d的研究。所有受试者均按试验方案用药，进行评价和填写CRF表，以提供对参倍固肠胶囊安全性和有效性进行评估的数据和资料。

临床试验的质量控制采取了以下措施：①各参加临床试验医院实验室建立统一实验检测指标、标准操作规程和质量控制程序；②参加临床试验的研究者经过资格审查，人员要求相对固定；③通过临床试验前培训，使研究人员对于临床试验方案及其各具体指标、内涵充分理解和认识；④选择合适的受试者，确保依从性，并定期进行随访。

12受试者选择人群

本临床试验计划入组2 200例，在国内16家医院的试验中心协同完成。

病例入选标准：①符合腹泻型肠易激综合征西医疾病诊断标准；②符合腹泻型肠易激综合征中医证候诊断标准；③18～75岁患者；④自愿接受本药物试验治疗并签署知情同意书者。

病例排除标准：①试验前30 d内进行外科手术而引发的并发症；②一周内使用过治疗IBS的药物；③7 d内使用抗生素；④妊娠或哺乳期妇女；⑤过敏体质者，有药物、食物过敏史或对试验药已知组成成分过敏者；⑥合并心血管、肺、肝（AST，ALT>正常值2倍）、肾（Cr>正常上限）、脑和造血系统等严重原发疾病，恶性肿瘤、精神疾病、甲状腺功能亢进症、糖尿病患者；⑦大便常规有白细胞、脓细胞、吞噬细胞等异常，或无法排除感染性腹泻者；⑧大便隐血试验阳性，无法排除有肠道其他器质性疾病者；⑨试验前3个月参加过其他药物临床试验者；⑩症状在夜间重或影响睡眠者或伴发热、贫血、便血或黑便、体重减轻明显、有肠梗阻症状者或腹部肿块。

13给药方案

参倍固肠胶囊，每粒045 g，每次4粒，每日3次，连续用药14 d。

14疗效指标

141西医诊断标准

主要参照罗马Ⅲ诊断标准和中华医学会消化病学分会《肠易激综合征诊断和治疗共识意见》，IBS疗效判定指标包括：腹痛、腹泻（大便次数和大便性状），在治疗前后根据证候效应指标的量化分级标准计算积分，并分别进行分析[1，67]。

142中医诊断标准

疾病符合IBSD诊断标准及中医脾肾阳虚辨证标准，中医症候疗效判定指标包括：①主症为腹痛、腹泻、形寒肢冷；②次症为肢体倦怠、饮食减少、腰膝酸软、神疲懒言；③舌脉。根据治疗前后证候积分变化进行比较[3]。

143IBS疗效判定

1431西医疗效判定标准腹泻临床疗效按显效、有效及无效3级评定。其中，排便次数及性状积分之和=排便次数分值+大便性状评分。腹痛的评价采用视觉模拟标尺评分法（VAS法）。评价药物治疗腹泻与腹痛的有效率和显效率。腹泻、腹痛评分标准见表1，腹泻、腹痛疗效判定标准见表2。

15安全性指标

用药前后各检查一次血、尿、便常规，肝功能（ALT，AST，TBIL），肾功能（BUN和Cr），心电图（ECG）。密切观察有无不良事件与不良反应发生，记录其发生时间、临床表现、处理经过及结果。

16受试者入组情况及人口学资料

本试验16个试验中心共入组受试者2 123例：其中2 029例进入FAS集；2 123例进入SS集；2 010例进入PPS集。16个中心共113例脱落或剔除。

受试者年龄为18～75岁，其中男性997例（4914%），女性1 032例（5086%），其中汉族有1 738例（8566%），其他民族291例（1434%）；体力劳动者569例（2804%），非体力劳动者1 460例（7196%）。无既往病史受试者1 932例（9522%），有既往病史的受试者97例（478%）；无合并用药的受试者1 979例（9754%），有合并用药的受试者50例（246%）；无过敏史的受试者2 019例（9951%），有过敏史的受试者10例（049%）。

受试者合并用药详细情况：试验期间，未发生方案禁止的药物，对方案具有较好的依从性。

17统计分析

所有统计检验均采用双侧检验，检验水准取α=005。定量资料将采用±s进行统计描述，定性资料采用频数和百分比进行统计描述。与筛选期基础值进行比较，采用配对t检验或配对秩和检验比较组内前后差异。2组治疗前后的变化采用方差分析（ANOVA）或Wilcoxon秩和检验进行比较。不同治疗组各次就诊的计数资料采用频数（构成比）进行统计描述。2组治疗前后的变化采用χ2检验或非参数检验。

2结果

21用药前后临床症状、体征评分分析

受试者用药前的临床症状、体征评分基线，及用药14 d后第3次访视的临床症状、体征评分，可见各项症状及体征随着不同的访视时间逐步减轻，特别是主症腹痛、腹泻变化尤其明显，见表5，6。

22用药前后IBS主症及中医证候评分比较

IBS主症腹痛、腹泻治疗后与治疗前基线比较，不论腹痛还是腹泻，差异均具有显著性（P

23疗效指标分析

参倍固肠胶囊在较广泛使用（2 123例）条件下治疗腹泻型肠易激综合征，2 029例进入FAS集，痊愈+显效+有效 1 921例，综合疗效有效率为9468%；2 010例进入PPS集，痊愈+显效+有效 1 906例，综合疗效有效率为9483%，见表8，9。

24安全性分析

241不良事件试验期间发生不良事件35例，发生率165%；发生12例不良反应，发生率057%；无严重不良事件发生。提示试验药物参倍固肠胶囊的安全性良好。

242实验室检查试验期间，血红蛋白治疗后有4例出现下降明显的情况（347～667），未经处理，自行恢复，考虑为一过性降低，是否与药物相关尚有待观察；血小板有1例为32，考虑可能与IBS病情有关；ALT有1例超出正常值上限2倍（106），BUN，Cr各有1例异常升高，均未经处理，自行恢复，考虑为一过性降低，是否与药物相关尚有待观察。试验期间，治疗后心电图共有37例出现异常，发生率为17%，主要为轻度窦性心动过缓、心律不齐及T波轻度改变，大多无临床意义，是否与药物相关尚有待观察。

25合并用药情况分析

共有33例受试者使用合并用药，其中口服药：高血压病10例，冠心病2例，上呼吸道感染8例，鼻炎1例，胃溃疡1例，尿路结石1例，跌打损伤1例，关节炎1例，妇科病1例；外用药：关节炎2例，湿疹2例，脚气病1例。在试验期间，以上受试者未发生方案禁止的药物，对方案具有较好的依从性，对参倍固肠胶囊的疗效无影响。有2例合并口服阿莫西林，未进入FAS集和PPS集，而进入SS集。

3讨论

本试验采用自身前后对照、开放、多中心临床试验设计方法，经16家临床研究中心对2 123例受试者进行临床试验，结果表明，参倍固肠胶囊在较广泛使用（2 123例）条件下治疗腹泻型肠易激综合征，临床显效率为3673%，临床有效率为5144%；治疗腹泻型肠易激综合征（脾肾阳虚证）中医证候疗效，综合疗效显效率为4593%，综合疗效有效率为9468%；试验期间共发生35例不良事件，发生率165%，其中与药物有关的不良事件（不良反应）有12例，发生率057%，主要为恶心、腹胀、口干等，未采取任何措施，大多自行缓解。提示，已上市药品参倍固肠胶囊，经在较广泛人群（2 123例）使用条件下，对治疗腹泻型肠易激综合征（脾肾阳虚证）患者是安全、有效的，临床可继续推广运用。

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