关于阿卡波糖的综述

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【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】1674-7526(2012)04-0355-02

1阿卡波糖的概述

阿卡波糖（Acarbose，又名卡搏平Glucobay，商品名拜糖平或拜糖苹）[1]，是德国拜尔（Bayer）公司[2]70年代中期研制开发的第一个用于临床的α-葡萄糖苷酶抑制剂。1990年首先在德国上市，1996年获FDA批准在美国上市，阿卡波糖是是治疗Ⅱ型糖尿病的一种新药,还用于治疗代谢紊乱病如高血糖和肥胖多脂症[3]。阿卡波糖的糖化学结构比较复杂，目前工业规模都是通过微生物发酵获得的。

2阿卡波糖的化学性质及作用机理

2.1化学性质：阿卡波糖外观为白色或灰白色粉末，可溶于水，pKa值为5.1，分子式为C25H43NO18，分子量为645.6，化学名为O-{4,6-双去氧-4[（1S,4R,5S,6S）-4,5,6-三羟基-3-羟甲基-2-环已烯基-1-氨基]-α-D-吡喃葡萄糖基}-（14）-O-α-D-吡喃葡萄糖基-（14）-D-吡喃葡萄糖[4]。

2.2作用机理:阿卡波糖为葡萄糖结构类似物，其中α-糖苷酶抑制剂这些结构可在小肠上部细胞刷缘处和寡糖竞争而与α-糖苷酶相结合，酶上的位点被假寡糖占据后，寡糖的消化吸收即受阻碍，具有剂量相关性限制小肠对碳水化合物的消化能力，从而降低餐后高血糖症和高胰岛素血症。它主要作用机制是其acarviosine中含有氮，可与α-糖苷酶上结合碳水化合物位点紧密相连，其亲和力远较酶的正常底物（如蔗糖酶-蔗糖）强大，因此它可竞争性抑制葡萄糖苷水解酶，减少多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相应减缓，因此可具有使饭后血糖降低的作用。

3阿卡波糖生产菌株及工艺

阿卡波糖由改良菌株Actinoplanessp.SE50（CBS961.70；ATCC31042）通过大规模的多级分批发酵而产生。无菌发酵发生于30-100m3的含高浓度培养基的发酵罐中，即主要是10%或更高浓度的淀粉水解产物，低葡萄糖水平下连续加入或不加入麦芽糖，并提供一定量营养物质以维持多聚或寡聚麦芽糖糊精等但主要碳源始终处于高浓度。分离纯化可通过多步骤的离子交换层析完成。

4阿卡波糖的药理作用

4.1对碳水化合物的作用:α-糖苷酶是位于小肠黏膜细胞刷状缘内的一组水解酶(如麦芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶)，其主要作用是促进肠道食物中碳水化合物如淀粉、蔗糖、麦芽糖等分解成单糖(葡萄糖、果糖)经小肠上段上皮细胞吸收后进入血循环，引起餐后血糖升高。α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖因结构类似寡糖，口服后，能竞争性阻断小肠粘膜细胞刷状缘内的麦芽糖酶和蔗糖酶等双糖水解酶，结果使摄食的多糖、寡糖和双糖消化变成葡萄糖、果糖等单糖的吸收过程受到阻滞，使在十二指肠和空肠上部的吸收变少，延迟到小肠的中下部缓慢消化吸收，从而避免了饭后的血糖急剧上升，所以能抑制餐后的高血糖，并抑制伴随的胰岛素分泌，改善过度的胰岛素反应，使血糖控制在良好状态。通过降低餐后血糖水平而减轻“葡萄糖毒性”，进而改善了胰岛素敏感性，并使胰岛素抵抗降低。由于血糖的总体控制，使得空腹血糖下降。阿卡波糖对乳糖酶无抑制作用，无法提高乳糖的糖耐量。

4.2对胰岛素的作用:多数Ⅱ型糖尿病病人有血浆胰岛素的升高，服用阿卡波糖后血浆胰岛素水平降低，对于餐后血浆胰岛素升高的患者作用更明显。对72人为期72周的观察发现，应用阿卡波糖后餐后血浆胰岛素升高的水平明显低于甲磺吡脲[5]。22例Ⅱ型糖尿病老年病人服用阿卡波糖12个月，空腹血糖和胰岛素水平以及餐后血糖和胰岛素水平都明显低于对照组。说明阿卡波糖对胰岛素的作用是增加其敏感性，而不是增加胰岛素的释放。对于原先就有胰岛素分泌降低的患者，服用阿卡波糖后血浆的胰岛素变化不大或有轻度的升高[6]。

阿卡波糖可降低糖尿病病人的胰岛素抵抗。Laube等[7]在静脉内注射葡萄糖耐量试验中，应用对照双盲高血糖苷试验，将胰岛素的敏感性进行了量化。在糖耐量损伤的个体，口服阿卡波糖100mg，每天3次，连续3个月，结果显示阿卡波糖可引起胰岛素原/胰岛素的比率明显降低。另有报道也说明阿卡波糖可增加糖耐量损伤肥胖人胰岛素的敏感性[8]。

5阿卡波糖的合成

dTDP-acarviose-7-磷酸与麦芽糖经AcbQI,SJ蛋白的催化作用最终形成阿卡波糖。在存在[U-14C]麦芽糖的Actinoplanessp.发酵实验表明，对阿卡波糖的麦芽糖基单位直接由麦芽糖衍生而来[9,10]。acarviose和麦芽糖之间通过由acbD基因编码的acarviosyl转移酶（AcbD）的acarviosyl转移作用而连接。一些磷酸化步骤需要由acbK、acbM和acbO基因分别编码的AcbK、AcbM和AcbO蛋白来催化完成。这些步骤被认为是类似于耐受的自我保护机制[11]。

6阿卡波糖的研究现状

二十世纪七十年代，Puls等建议通过抑制小肠α-葡萄糖苷酶来降低餐后血糖的升高，并对阿卡波糖进行了广泛的研究。1977年德国拜尔公司从游动放线菌SE50、SE82和SE18的代谢物中获得了阿卡波糖，1994年德国拜耳公司首先将阿卡波糖（商品名为“拜唐苹”）用来治疗轻、中度Ⅱ型糖尿病，与其它降血糖药合用，则可提高其降血糖效果。当今糖尿病正成为继心血管病病和肿瘤之后威胁人类的“第三号杀手”。阿卡波糖药理作用的研究表明，该品种非常适合我们这个以碳水化合物为主食的国家，尤其对中老年糖尿病患者。现国内使用的阿卡波糖有拜耳医药保健有限公司生产的“拜唐苹”（商品名）及杭州中美华东制药有限公司生产的“卡博平”。

7阿卡波糖的国内外研究进展

国外文献主要有对阿卡波糖生物合成途径、相关酶、相关基因研究的报道，国内有阿卡波糖提取，菌种选育的文献，没有公布阿卡波糖的产量，在文献中是以相对效价的形式论述。中国药科大学发表了有关阿卡波糖的论文，对阿卡波糖菌种选育和发酵工艺[12,13]的研究主要是沈阳药科大学微生物与生化药学实验室的文章和论文。现在国内生产阿卡波糖的厂家有德国拜耳公司，杭州中美华东制药有限公司，四川宝光药业有限公司投入生产，其他生产厂家，研究所还在研究阶段。

参考文献

[1]熊萍,陈蜀敏,董刚强.阿卡波糖治疗老年2型糖尿病92例[J].临床医药,2008,17(13):71