浅谈外源性神经干细胞植入治疗卒中缺血灶的研究

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【摘要】神经干细胞（NSC）是具有自我复制、高度增殖及多向分化的细胞， 通过外源性途径的神经干细胞植入脑内缺血灶疗法为脑卒中的治疗提供了一种新途径。

【关键词】神经干细胞； 缺血灶；脑卒中； 神经再生； 细胞移植

脑卒中正严重威胁着人类健康及生活质量每年新发脑卒中患者约为200万，每年死于脑卒中患者约150万[1]。由于神经细胞的再生能力有限，与胚胎干细胞和胚胎神经前体细胞等相比，神经干细胞可以称为更有希望的移植载体 。神经干细胞在修复脑组织损伤方面具有广泛的临床应用前景，为脑卒中治疗提供了新的手段。本文主要在外源性神经干细胞对治疗卒中缺血灶方面的研究做一综述。

1. NSCs 细胞生物学特点

神经干细胞（NSC）源于胚胎、成年干细胞，具有分化、更新换代的能力。既往学者认为 ，脑缺血引起缺血灶脑神经细胞死亡具有不可逆转性 ，缺血灶周边神经细胞不能代偿增生，故缺血性卒中预后大多不佳。

1992年 ， Reynolds等[2]从成年小鼠纹状体分离出具有增殖、分化的NSC。由于NSC属于尚未分化的细胞， 因此减少了植入后超敏反应的出现。据此，NSC治疗中枢神经系统损伤后的治疗成为近来神经科研究热点。NSC植入神经组织后可调整神经元通路，增殖、分化的神经元将逐渐取代有缺陷或凋亡的细胞，并能与周围的神经元建立广泛的联络系统，该概念的提出为这是治疗缺血性卒中治疗提供了细胞生物学依据。

2.实验研究进展

杨东波等 [3 ，4] 观察了不同孕龄的大鼠NSC在体外增殖， 将其植入到局灶缺血性大鼠模型的缺血半暗带和梗塞中心中，实验表明大鼠胚胎NSC植入至局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠梗死中心和半暗带均可长期存活并广泛迁移， 不同移植部位不影响细胞存活， 证实了大鼠胚胎神经干细胞移植治疗局灶缺血再灌注损伤的可行性。C h u等[5]观察到植入细胞分化为神经元和胶质细胞，且大鼠受损的神经功能有一定程度的恢复。Zhang Y[ 6]观察到脑缺血后N S C的增殖的规律表现为：增生高峰介于缺血后的第1-2周 ， 缺血2-3周后神经元增生减慢 ， 3- 6周后下降至正常水平。据此认为 ， 脑缺血损伤后 N S C 有一短暂的增殖过程。我们有可能利用这段时间对 N S C 的增殖、迁移和分化进行调节。

以上实验研究证实了移植后的神经干细胞在通过在增殖、分化及转移将缺血灶局限化，对神经结构加以保护，同时分化的可调控性防止恶性增殖的发生，分化的规律性可指导临床治疗。

3.临床研究

近年来研究发现 ，局灶性、全脑性缺血均有诱导成体哺乳动物齿状回再生的作用[7]， 然而，新生神经元的存活率较低， 外源性人类 N S C s 植入技术相对脑卒中诊治的前景广阔 。与内源性 N S C s 相比 ，外源性 N S C s 移植则可更好发挥体外增殖的优势。杨清成等[8]采用鞘内注射法将培养的人胚胎NSC植入至59例脑梗塞后遗症患者颅内， 依据欧洲卒中量表、生活功能评分标准示其评分均较移植前有明显提高，同时也证实了NSC植入技术安全性及可靠性。张怡然等[ 9]应用N S C移植治疗1例临床卒中量表评分为34分的大面积脑梗塞，于病程2个月时开始采用蛛网膜下腔植人术行 N S C 植入，术后神经功能缺损程度评分近一半。头颅MRI报告新生脑组织呈“脑回”样增强，提示缺血灶周围血供丰盈。综上临床研究表明以上的研究提示N S C的移植治疗在人体是可行的应用前景广泛。

4可行性展望

自上世纪90年代从人脑内分离出具有多向分化潜能特性的N S C ， 为研究脑卒中治疗提供了新的思路。外源性神经干细胞可调节分化为不同谱系、分化程度均一、数量足、目的性强的神经细胞[10]。但外源性N S C 治疗脑缺血疾病尚未完全解决干细胞的来源问题，应用涉及到社会伦理学问题及潜在肿瘤增生的风险， 这些问题都有待进一步探索 [11] 。

【参考文献】

[1]吴江，贾建平，崔丽英 神经病学，第二版.人民卫生出版社2014，8（2），

[2] Reynolds BA， Weiss S. Generation of neuron and astrocytes from isolated cells of themammalian central nervous system [J]. Science， 1992， 255： 1707～ 1710.

[3].杨东波，李永利，杨立庄，等.神经干细胞移植治疗大鼠脑缺血再灌注损伤实验研究[J]. 中华神经外科疾病研究杂志 ，2006 ， 5 （ 5 ） ： 434-437.

[4].杨东波，叶伟，李永利，刘波，蒋传路.立体定向移植神经干细胞治疗局灶性大鼠脑缺血损伤的研究 [J]. 立体定向和功能性神经外科杂志 ，2006 ， 19 （ 5 ） ：282-285.

[5]C h u K ， K i mM ， C h a e S H ， e t a l . D i s t r i b u t i o n a n d i n a i t u p r o l i f e r a t i o n p a t t e r n so f i n t r a v e n o u s l y i n j e c t e d i m m o r t a l i z e d h u m a n n e u r a ls t e m l i k e c e l l s i n r a t s w i t h f o c a l c e r e b r a l i s e h e m i a [ J ] . Ne u r o s c i e n c e R e s e a r c h ， 2004， 50（ 3） ： 459- 465.

[6] Z h a n g Y ， P a r d r i d g e W M . B l o o d - b r a i n b a r r i e r t a r g e t i n g o f B D N F i m p r o v e s m o t o r u n c t io n i n r a t s w i t h m i d d l e c e r e b r a l a r t e r yo c c l u s i o n [ J ] . B r a i n R e s ， 2006， 11（ 1） ： 227- 229.

[7] [ 11] J i a n g Q ， Z h a n gZ G ， D i n gG L ， e t a l . I n v e s t i g a t i o no f n e u r a l p r o g e n i t o r c e l l i n d u c e da n g i o g e n e s i s a f t e r e m b o l i c s t r o k e i n r a t u s i n g M R [ J ] . N e u r o i m a g e ， 2005， 28（ 1） ： 698- 707.

[8]杨清成， 梁长春， 李敏霞，等. 神经干细胞移植治疗脑卒中后遗症59例[ J ] . 中国组织工程研究与临床康复， 2007， 11（ 20） ： 4033-4035.

[9]张怡然， 郭摈荣， 陈维亮，等.神经干细胞移植治疗大面积脑梗死例[ J ] .实用医学杂志， 2006， 23（ 8） ： 984.

[10] 叶丽莎，白雪 .神经干细胞移植治疗缺血性脑卒中研究新进展 现代诊断与治疗 2010 J a n21（ 1）.

[11]郑小敏， 范 薇， 汪 昕中国组织工程研究与临床康复 第 11 卷 第 15 期 2007- 04- 15 出版.