去甲斑蝥素钠的合成

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摘要：通过去甲斑蝥素钠的制备的实验讨论两种制备方法，比较其产率选定制备方法。

关键词：去甲斑蝥素钠 合成

1931年，研究人员首次从斑蝥体内成功分离得到斑蝥素，由于两个甲基为供电子基，且立体障碍较大，很难直接合成，1951年Gilbert Stork等采用二次Diels-Alder反应，经过12步反应得到全合成斑蝥素。去甲斑蝥素首先由我国人工合成，是用马来酸酐和呋喃经一步Diels-Alder反应，再经催化氢化得到。去甲斑蝥素为酸酐结构，其溶解性和稳定性差，去甲斑蝥素在临床常用制剂中常以其二钠盐的形式存在。去甲斑蝥素钠（ Disodium norcantharidate， DSNC）是去甲斑蝥素经氢氧化钠水解而成，为便于实验的进行，本研究自制合成制备具有良好水溶性和稳定性的去甲斑蝥素钠作为实验用药物。

1实验方法

1.1仪器与试药

药品与试剂：去甲斑蝥素，山东莒南制药有限公司；氢氧化钠，分析纯，山东省化工研究院；甲醇，色谱纯，美国J.T. Baker公司；无水乙醇，分析纯，淄博市临淄天德精细化工研究所；乙腈：色谱纯，批号20030125，天津科密欧化学试剂开发中心。

仪器：H97-A型恒温磁力搅拌器，上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司；SORVALL低温超速离心机，美国Kendro公司（Kendro Laboratory Products Inc. USA）；1200-6410高效液相色谱-质谱联用仪，美国安捷伦公司。

1.2去甲斑蝥素钠的制备

1.2.1合成路线

根据化学反应原理设计去甲斑蝥素钠合成及纯化路线，见图1-1。

1.2.2制备方法

选择两种方法制备去甲斑蝥素钠，每种方法制备3批样品，提纯后进行红外吸收和质谱确证其结构，综合产率和纯度选择最佳合成方法。合成方法如下：

方法一：取1.6 g氢氧化钠（40 mmol），溶于40mL水中，加入去甲斑蝥素（NCTD）3.36 g（20 mmol），热水浴中搅拌反应6小时，将反应液浓缩至20 mL，加入无水乙醇30 mL，立即有大量白色固体出现，冷却，抽滤，滤饼用甲醇洗涤3次，乙腈洗涤1次，干燥后称重。

方法二：取3.36 g去甲斑蝥素（20 mmol），加水20 mL，加热至70℃反应1小时，然后加入1.6 g氢氧化钠（4 mmol），热水浴中反应5小时，将反应液浓缩至20 mL，加入无水乙醇30 mL，产生大量白色固体，过滤，滤饼用甲醇洗3次，乙腈洗1次，干燥后称重。

2结果

2.1制备产率

采用两种制备方法分别制备三批样品，对其产率进行比较，选择最佳方法。不同批次投料量及产率见表1-1。 2.2结构确证

2.2.1红外吸收光谱（IR）

将纯化的化合物采用KBr压片法进行红外吸收光谱分析，红外吸收光谱图和数据分析结果见图1-2。

2.2.2质谱

精密称取纯化的样品10 mg置于10 mL容量瓶中，加水溶解后定容。取100 μL加流动相稀释得到100 μg溶液，10 μL进样全扫描光谱见图1-3。

根据去甲斑蝥素化学结构分析，分子量为231的分子离子峰为去甲斑蝥素钠质子化峰[M+H]+；分子量为209的离子峰为去甲斑蝥酸加合钠离子[M+Na]+；分子量为169的离子峰为去甲斑蝥酸脱水后质子化峰 [M-H2O+H]+；分子量为141的离子峰为[M-H2O-CO]+；123的峰为子离子片段峰。

3讨论

两种合成方法产率均在90%左右，经红外吸收和质谱确证产物均为去甲斑蝥素钠，对比两种方法，方法一操作更为简单方便，产率相对较高，因此采用方法一合成制备去甲斑蝥素钠。

参考文献：

[1]程宇慧，廖工铁，侯世祥，等.去甲斑蝥素钠白蛋白微球的研究[J].药学学报，1993，28（5）：384-388.

[2]斑蝥素类似物及衍生物的合成[D].青岛海洋大学硕士论文.