胃癌治疗新药替吉奥钾研究进展
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替吉奥钾即S-1，由日本大鹏药品工业公司开发，1999年在日本首次获得批准，用于治疗胃癌，商品名为TS-1。替吉奥钾实是抗肿瘤药替加氟(tegafur)的一种改进型制剂，内除替加氟这一活性成分外还含有两种用来调节替加氟生物效应的物质吉美司特(gimestat，亦称gimeracil，化学名为5-氯-2，4-二羟基吡啶，代号CDHP)和奥替托西钾(oteracil potassmm，化学名为1，2，3，4-四氢-2，4-二氧-1，3，5-三嗪6-羧酸钾，代号OXO)，三种物质按序以1：0.4：l的摩尔比组成复方制剂。替吉奥钾为胶囊剂，剂量规格有以替加氟剂量计的20和25mg/胶囊两种，标准给药方案是每6周为一疗程，其中前4wk每日2次、每次口服40～60mg(具体依患者的体表面积决定：＜1.25m2服用40mg；1.25～1.5m2服用50mg；≥1.5m2服用60mg)，而后停药2wk。替吉奥钾目前已在日本成为进展期胃癌治疗和早期胃癌术后辅助治疗的最常用药物。本文就该药的组方依据及临床研究进展作一概述。
1 药学特性
替吉奥钾所含活性成分是替加氟，后者为抗肿瘤药氟尿嘧啶(fluorouracil)的一种口服前体药物。氟尿嘧啶最早于1957年在日本上市，由于对胃肠道肿瘤、头颈部肿瘤和乳腺癌等具有良好活性，故至今仍在临床上得到广泛应用。不过，氟尿嘧啶单药治疗上述肿瘤患者的响应率仅在10％～30％间，同时毒性也较大且呈剂量方案依赖性。例如，骨髓毒性是氟尿嘧啶快速推注给药的主要副反应，而手一足综合征、口炎和神经、心脏毒性则与氟尿嘧啶连续输注方案相关。氟尿嘧啶的其它不良反应还有恶心、呕吐、腹泻、脱发和皮炎等。为提高氟尿嘧啶的抗肿瘤效力并降低其毒、副反应，科学家们随后又相继开发出替加氟等一些氟尿嘧啶相关改进型产品。其中替加氟属氟尿嘧啶前体药物，口服吸收后可经肝微粒体细胞色素P450酶系作用而转化为氟尿嘧啶。所以，替加氟的抗肿瘤作用机制与氟尿嘧啶相同?动物实验数据表明，替加氟的毒性只有氟尿嘧啶的1/7～1/4，但化疗指数却提高了1倍。替加氟没有严重的骨髓抑制不良反应，对免疫系统的影响亦较轻微。
但替加氟所产生的氟尿嘧啶在体内极不稳定，易被在正常组织和肿瘤中的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)快速降解(达85％以上)而失活。由于二氢嘧啶脱氢酶的活性及其mRNA数量存在明显的个体差异，致使替加氟的口服生物利用度在不同患者间的变化幅度高达77％，直接影响了它的抗肿瘤疗效和临床适用性。替吉奥钾中所含吉美司特是一种强力二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，体外抑制二氢嘧啶脱氢酶的作用较尿嘧啶(uracil)高约200倍，故能通过有效减缓氟尿嘧啶的分解、延长药物作用时间而提高替加氟的抗肿瘤效力，同时降低患者对替加氟治疗的个体差异程度。替吉奥钾中加入奥替拉西钾的目的则在于借助其口服后能选择性地分布在胃肠道中并抑制氟尿嘧啶的磷酸核糖化、由此预防氟尿嘧啶磷酸化相关胃肠道毒性。
替吉奥钾的设计思想在随后进行的一项对大鼠结肠癌植入模型连续口服给药4wk的实验中得到了证实。该试验结果显示，替吉奥钾的抗肿瘤活性优于替加氟和优福定(UFT，即替加氟和尿嘧啶以1：2.24的重量比组成的一种制剂)，且副反应如口炎、脱发和体重下降等的发生率亦更低。对进展期肿瘤患者进行的人体药动学研究也指出，替吉奥钾以标准剂量方案口服后能够产生长时间的高氟尿嘧啶血浓度，使氟尿嘧啶的半衰期及其血药浓度一时间曲线下面积(AUC)至少较以往文献报道的等毒性剂量优福定高10倍，实际作用模式与静脉内连续输注氟尿嘧啶十分相似。替吉奥钾在这些肿瘤患者中的剂量限制性毒性是腹泻，其它副反应通常轻微。
2 临床研究
2.1 早期胃癌术后辅助治疗
一项代号为ACTS-GC研究的重要临床试验证实了替吉奥钾在早期胃癌术后辅助治疗中的作用和价值。该研究属大型Ⅲ期试验，共包括在2001年10月至2004年12月间入选的1 059例已经治愈性胃癌切除术并行较广泛(D2级)淋巴结清扫的日本Ⅱ/Ⅲ级胃癌术后患者。ACTS-GC研究在日本100多个临床中心进行，入选患者均经随机指定分别口服标准剂量方案的替吉奥钾(术后第42天内开始服药)或安慰剂治疗12个月。研究的主要终点是总存活率；次要终点包括无肿瘤复发存活率和安全性等。依据2006年6月(距最后1例患者入选后1年)对全部1 059例患者进行的第1次期中疗效分析数据，鉴于ACTS-GC研究已达到主要和次要疗效终点，故经该研究的独立数据和安全性监察委员会建议，研究者提早终止了这一研究。
对随访数据的分析显示，替吉奥钾辅助治疗和单纯手术两组患者的3年总存活率分别为80.1％和70.1％，死亡风险比等于0.68(P=0.003)。即：替吉奥钾辅助治疗能够降低早期胃癌术后患者32％的死亡风险，这是早期胃癌治疗领域近50年来取得的最重要进步之一。ACTS-GC研究还显示，替吉奥钾辅助治疗组患者的肿瘤复发风险减少38％(P＜0.000 1)，3年无肿瘤复发存活率提高20％(72.2％，单纯手术组为60.1％，P=0.000 1)。替吉奥钾辅助治疗的最常见3～4级副反应包括恶心、呕吐、腹泻、食欲缺乏和血液系统毒性，但这些副反应的发生率均≤6％，患者耐受性通常很好。替吉奥钾具有用作伴行D2级淋巴结清扫的早期胃癌术后患者标准辅助治疗药物的潜力。
2.2 进展期或复发性胃癌一线治疗
2.2.1 单药治疗
日本是主要依据两项关键性的Ⅱb期临床试验数据而批准替吉奥钾治疗进展期或复发性胃癌的。这两项研究共包括101例既往未接受过化疗的进展期胃癌患者，他们经接受标准剂量方案的替吉奥钾口服治疗，结果经合并分析显示，总响应率为44.6％，中值存活时间是224d，1年存活率达37％。就客观响应率看，替吉奥钾的疗效优于其它已获准治疗胃癌药物而与氟尿嘧啶联合顺铂(eisplatin)等联合化疗方案相当。替吉奥钾在Ⅱ期试验中的总副反应发生率为74.3％，但严重程度≥3级的副反应发生率只有14.9％。替吉奥钾治疗的主要副反应是骨髓抑制和胃肠道症状，其中血液系统毒性似较优福定等口服氟代嘧啶类似物更高一些。
替吉奥钾治疗进展期胃癌的疗效和安全性也已得到一项总计包括4 177例患者的日本上市后研究的确认。该研究发现，替吉奥钾治疗的总和≥3级副反应发生率分别为74.3％和25.0％，其中基线肌酐廓清率较低患者的总和≥3级副反应发生率明显更高。接受替吉奥钾治疗的可评价患者的中值存活时间和1年存活率分别是8.3
个月和33.3％，这些数据都与当初作为批准依据的Ⅱb期试验结果一致。替吉奥钾治疗进展期胃癌有效且能为大多数患者很好耐受，同时副反应亦较轻微，适于门诊给药并具药物经济学价值。
2.2.2 联合治疗
目前，美国和欧洲最常采用的进展期胃癌治疗方案分别是氟尿嘧啶和顺铂或再加表柔比星(epirubiein)组成的联合化疗方案。考虑到替吉奥钾乃是氟尿嘧啶的口服前体药物，Ⅱ期试验又提示其联合顺铂治疗胃癌高度有效，故临床随之展开了一些大型、多中心研究，包括一项在日本38个临床中心进行的代号为SPIRITS研究的Ⅲ期、随机、对照试验，以评价替吉奥钾联合顺铂治疗进展期胃癌的作用。
SPIRITS研究共包括在2002年3月至2004年11月间入选的305例既往未接受过化疗且已不能手术切除的复发性或进展期胃癌患者，他们分别接受替吉奥钾每日2次、每次口服40～60 mg(具体依患者的体表面积决定)治疗28 d，然后停药14 d或替吉奥钾每日2次、每次口服40～60mg(具体依患者的体表面积决定)治疗21d，其中在第8天时加用静脉内输注顺铂60 mg/m2，然后停药14 d这两化疗方案的循环治疗。研究的主要终点是总存活期；次要终点为疾病无进展存活时间、响应率和安全性。
随访2年后的结果显示，替吉奥钾和顺铂联合化疗组患者的中值总存活期是13.0个月，而单用替吉奥钾组的相应指标值为11.0个月(P=0.04)。即：替吉奥钾和顺铂联合化疗组患者的死亡风险较单用替吉奥钾组减少23％(风险比=0.77)。替吉奥钾和顺铂联合化疗能较单用替吉奥钾显著延长进展期胃癌患者的存活时间。联合化疗组的总响应率也更好(54％，单用替吉奥钾组为31％，P=0.001)，疾病无进展存活时间亦显著更长(分别为6.0和4.0个月，P＜0.000 1)。SPIRITS研究还发现，联合化疗组的3～4级血液系统(白细胞减少、中性粒细胞减少和贫血)及胃肠道(食欲缺乏和恶心)毒性较单用替吉奥钾组显著更大。不过，研究者认为，替吉奥钾联合顺铂治疗进展期胃癌具有可接受的益处一风险比。
最近，替吉奥钾还在欧美完成了一项代号为FLAGS研究的重要Ⅲ期、多国、多中心、随机、双盲、对照试验。FLAGS研究共人选了1 053例主要来自欧洲、美国和南美地区的已不适手术切除且既往未接受过化疗的进展期胃癌患者，他们分别接受替吉奥钾(每28天为一疗程，其中在前21 d每日2次、每次口服25 mg/m2，然后停药7 d)联合顺铂(在每疗程的第1天静脉内输注75 mg/m2)或氟尿嘧啶(每28天为一疗程，其中在前5d每日静脉内输注1 000mg/m2)联合顺铂(在每疗程的第1天静脉内输注100mg/m2)化疗方案的循环治疗(均为6个疗程)。研究的主要终点是总存活期；次要终点包括响应率、疾病无进展存活时间和安全性等。
FLAGS研究结果显示，尽管替吉奥钾和顺铂联合化疗组的存活曲线始终在氟尿嘧啶和顺铂联合化疗组之上，但此两治疗组的中值总存活期(分别为8.6和7.9个月，风险比=0.95)间没有显著差异(P=0.198 3)。不过，FLAGS研究发现，替吉奥钾联合顺铂方案的安全性显著更好：替吉奥钾联合顺铂及氟尿嘧啶联合顺铂两治疗组的3～4级中性粒细胞减少发生率分别为18.6％和40.4％，3～4级发热性中性粒细胞减少发生率分别为1.7％和6.9％，3～4级口炎发生率分别为1.3％和13.8％，所有级别的肾脏相关副反应发生率分别为18.8％和33.5％，严重低血钾症发生率分别为3.6％和10.8％。总之，在一线治疗进展期胃癌方面，替吉奥钾和顺铂联合化疗方案有望替代氟尿嘧啶和顺铂联合化疗方案而成为一种安全性和耐受性均更好的治疗选择。
3 小结
作为替加氟的一种增效减毒型改良制剂，替吉奥钾口服用药和静脉内连续输注氟尿嘧啶的效果相似，但毒性降低，主要副反应仅为骨髓抑制和胃肠道症状，且这些副反应的严重程度及发生率均相对较低，患者耐受性更好，并具药物经济学价值。
临床试验结果指出，替吉奥钾和顺铂联合化疗方案具有成为进展期胃癌标准一线治疗方案的潜力。此外，大型、随机、对照研究也已证实，替吉奥钾用于已经治愈性肿瘤切除并行D2级淋巴结清扫的早期胃癌术后患者辅助治疗的疗效非常突出，能够减少早期胃癌术后患者32％的死亡风险和38％的肿瘤复发风险。替吉奥钾在胃癌治疗领域中的价值已经凸现，且现已在日本成为最常用的胃癌治疗药物。鉴于胃癌治疗迄今缺乏公认的标准辅助和标准一线化疗方案，而胃癌又是全球第四常见肿瘤类型(每年新诊出患者数超过100万例)和第二大肿瘤死因(每年约有80万人死于胃癌)，特别是中国的第三常见肿瘤类型(估计2005年新诊出患者数40余万例)和第三大肿瘤死因(估计2005年有约30万人死于胃癌，占全部肿瘤死因的近25％)，关注并重视替吉奥钾及其临床研究进展具有重要的现实意义。