无菌制剂生产技术的发展

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摘 要：笔者通过结合自身多年的工作经验，针对无无菌制剂生产技术的发展――隔离技技术进行深入的研究讨论，具体介绍了该项隔离技术的特点，并得出以下相关结论以供参考。

关键词：无菌制剂；生产技术；隔离技术

1 概述

众所周知，注射药物本身就是一种尾现象的医药产品，如果在对人体进行注射时，若其中存在任何的杂质，都很容易引发血栓并发症的产生，尤其是对老人、孕妇、儿童来说，其自身的免疫能力较差，一旦受到感染，就很容易造成休克、或死亡等严重后果。虽然目前大部分医院都会利用无菌技术来对细菌进行灭菌。但是，现代市场中能够承受这种无菌技术的药品少之又少，很难发挥其重要的灭菌作用。因此，就对无菌制剂生产技术的发展进行了探讨分析，重点阐释了无菌技术的发展状况，从而总结出一些自身的看法。

2 无菌技术的发展历程

某著名医学学者最先提出了伤口感染是由于细菌而导致的。医生们为了更好解决这一问题，通常都会采用碳酸等医药物质来降低感染的发生率。但是，由于当时医疗水平有限，尤其是在卫生管理方面存在着大量的问题和不足，经常能见到医生直接穿着变装进入手术室内，并没有任何的杀菌消毒措施，甚至连手术室内的空气也是浑浊，无任何过滤的。直到19世纪中期，医疗水平取得了较大的提升，手术口罩、手套及长袍也正是 这一时期内出现的，相关的医疗设备、技术方面都得到了进一步的完善，从而间接带动了无菌技术的迅速发展。

从工业角度看，在20世纪40年代初期，隔离技术的研究工作正在进行并应用于原子弹研究的Manhattan计划和在新墨西哥州Sandia实验室进行的生化武器开发。封闭操作器将操作者与核物质分隔开。高效空气过滤器（HEPA）和快速传递口用来防止核物质的泄漏。HEPA能过滤掉99.97%的0.3 μm大小的粒子。这项技术和室内的可清洗设计技术（倒圆角和不渗透材料）在二战后公开，并运用于工业。1961年，单向的或者说层流洁净室的概念发展起来并且被工业快速运用。

3 无菌制剂生产技术的概述

在过去以往的无菌制剂生产过程中，由于当受到制造工工艺等方面的影响，在实际的生产工程中，常常会出现一些不必要的麻烦，这就极大的破坏了药品的使用质量。而随着时代的快速发展，在20世界模式，一种先进、高效的无菌制造技术出现在医疗界，并受到了十分广泛的关注，再加之医疗卫生面罩、防护靴、手套等工具被陆续研发出来，这就有效的解决了药品在生产工程中受污染的问题。但是，大部分的制造公司对于万分之一的污染感仍旧感到头疼，而部分医疗人员却认为这一过程才是灭菌工艺中最根本的条件。

在这个时代，许多批次的药物在按药典规定的实际无菌测试中损失。20世纪90年代早期，CarmenWagner与支持者LaCalhene和Amsco建立了隔离技术使用者协会（ITUG），旨在促进隔离器的使用降低无菌测试中废品率。

在后期的社会发展中，实验人通过对生物浮进行了一系列的实验研究后表明，不同开口大小的容器内污染物受到的污染程度也不同。而这一实验工作也恰恰为无菌技术的快速发展达奠定了良好的基础。并且，在本实验中，实验人员发现，大部分污染物的产生，都是人为因素额所引起的，其中，还存在着大量的微生物传染物，这对于人体的身心健是极其不利的。、

如今，大多数的医疗学者都普遍认为人才是直接的污染源，防护衣帽等配件措施都不能真正完全的防范这一问题，尤其是人群越多的地方，产生的活动量就越大，细菌的传播速度也会随之加快，达到了生物载荷的最大压力。

20世纪70年代，灌装小瓶（60瓶/min）的洁净室中有12个操作者是非常普遍的。制药企业拥有自己 的设备设计部门，一些其他领域的知识改变无菌工艺。在70年代后期和80年代，在洁净室中，300～600瓶/min的生产线只有1～3个操作者。直到这时，工业才能满足PNSU=0.001的无菌要求。如果药品能承受工艺温度，能最终灭菌是最好的。产品最初都是以化学物质为基础的药品，而转折点就在于更多的疫苗和生物工业的发展，这些产品都具有热不稳定性，而且都是任何污染物的繁殖介质。

1985年，Baxter建立了数条带隔离器的IV溶液的工艺生产线。虽然在20世纪80年代末也有其他人偶然使用隔离器，但使用隔离器的趋势是从20世纪90年代初期开始的。

4 隔离技术及其特点

所谓的隔离技术主要是指将隔离器安装在屏障设备上，彻底将使用者与设备隔离起来，这就不会在发生相互干涉的问题。现代的隔离器多用不锈钢框架支撑窗、手套、转移站合格通风空调系统以及高效过滤器。气流像一个活塞从上向下推进，又从隔离器底板被抽出。FDA允许气流速度满足ISO 5级所要求的颗粒物和生物负载要求，而其他标准要求其速度达到90英尺/min（0.45 m/s±20%）。既然隔离器内不会有人类脱落的皮肤颗粒物，而且隔离器特有的开启操作（如鼠洞）在每立方英尺的范围内只有2～10个>0.5 μm颗粒物的环境下进行，传统的洁净室一般都是在每平方英尺100个颗粒物以上的环境。但一些特殊的工艺如粉体灌装操作最好是在低空气流动速度下进行。隔装置内部通常会在关键点放置粒子计数器、微生物采样器等装置，实时对隔离器内部环境进行监控。

5 隔离器的灭菌系统

灭菌工艺需要寻找到最佳的循环时间。许多生化去污剂都曾被使用过，目前92%的隔离器用户都使用H2O2作为灭菌剂，优化因素包括以下几点：

首先，可以根据灭菌系统温度曲线的变化情况，准确寻找热点位置及冷点位置。其次，确保灭菌工艺能够达到理想的灭菌效果，技术人员需要利用化学指示剂来对其进行全面的检查检测，以此来保证蒸汽已经蔓延到每一个角落。最后，通过生化指示剂来验证最终的隔离效果的，观察产品接触部分的微生物污染物是否减少。

但对于现代化制药产业无疑是重要的技术之一，尤其是无菌针剂的核心生产工艺，其是保证药品安全、操作人员和最终使用药品者安全的必要保障。

6 灭菌效果

主要可以通过灭菌效果验证，并且要保证验证的准确性。干热灭菌验证项：灭菌箱内层流状态下风速验证；封闭工作区尘埃粒子数验证；空载、满载下空载温度偏差验证（≤±3 ℃）；空载、满载下最冷点验证（180 ℃灭菌，时间>120 min）；生物挑战性试验等。湿热灭菌验证项：PLC时间程控精度的验证；真空度的验证；空载、满载热分布的验证（≤±1 ℃）；热穿透验证（最冷点F0≥15）；生物挑战性试验等。

建议的改进措施项有：（1）校验温度探头；（2）规范生物指示剂使用；（3）关键控制参数的控制和记录仪表的校准等；（4）建立专门的验证小组进行回顾性分析。

结束语

综上所述，可以得知，灭菌完毕后产品传递至使用点的过程。这里基于风险的考虑，在保证传递过程环境级别符合要求的基础上，缩短传递距离。并以风险优先度为基础进行安排。如建议过筛间使用器具直接与过筛间相连，干燥出粉尽量靠近过筛间等。同时，对紫外传递仓进行定期验证，严格执行SOP，防止传递仓对开等。

参考文献

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