巨噬细胞极性与动脉粥样硬化关系的研究进展
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摘要：当前，动脉粥样硬化（AS）是一种特殊的慢性炎症疾病的观点已被普遍认可，而巨噬细胞的极性在其中扮演着关键角色。改变巨噬细胞的极性，进而改变动脉粥样硬化斑块的性质、缩小斑块大小，从而发挥防治动脉粥样硬化的目的，为临床药物治疗提供了新的靶点与思路。
关键词：巨噬细胞极性；动脉粥样硬化；M1/M2型巨噬细胞；可塑性
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种由多因素造成的在多年内不断进展的终生性疾病。其中，炎症反应与动脉粥样硬化密切相关。在炎症反应中，又以巨噬细胞极性扮演着至关重要的作用。以往的研究显示在一些炎症性疾病当中的巨噬细胞通过经典活化的途径分化成为 M1亚型后，可以促进炎症的发展；现在发现通过替代激活途径被诱导成为 M2亚型后，则具有抗炎的作用[1]。巨噬细胞极性与动脉粥样硬化两者之间关系的研究，有助于我们找到新的方法与途径来防治动脉粥样硬化的发生与发展。
1巨噬细胞的来源及分型
动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞来源于循环中的单核细胞，各种危险因素如高胆固醇血症、高血压、感染等损伤血管内皮，上调血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）以及单核细胞趋化蛋白（MCP）的表达，增强对血液中的单核细胞趋化黏附作用，趋化募集并增殖单核细胞，并在各种因子尤其是巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的介导下使进入管壁的单核细胞转变为巨噬细胞。巨噬细胞可以表达多种清道夫受体（SRs）包括SR-A、SR-B1、CD36、CD68及磷脂酰丝氨酸，同时又分泌多种炎症介质，如基质金属蛋白酶（MMPs）、组织因子（TF）等，与动脉粥样硬化密切相关。
新的研究发现，巨噬细胞具有异质性（heterogeneity）[1]。在不同的微环境条件下，根据获得的刺激信号不同，巨噬细胞可分化成两种完全不同的表型，表现出不同的极性（polarization）：即经典活化型（classically activated，M1型）和替代活化型（alternative activated，M2型）巨噬细胞。M1型巨噬细胞标志物包括CD 16/32，MCP-1（单核细胞趋化蛋白1），白介素-12 （ IL-12）和TNF-α；而M2型巨噬细胞则为：CD206，CD163，CCL17（趋化因子配体17），CCL18和白介素-10（IL-10）[2-3]。已知M1型巨噬细胞高表达CD16/32和诱生型一氧化氮合酶（iNOS），分泌 IL-12、IL-23 等炎性细胞因子，参与炎症反应及病菌清除；M2型巨噬细胞高表达CD206和I型精氨酸酶，分泌炎症抑制因子IL-10，抑制炎症反应，促进组织损伤修复。
2巨噬细胞极性的分化及互相转化
局部微环境是决定巨噬细胞发生类型和功能差异的主要因素[4]。实验发现，激活的方式不同，诱导分化形成的巨噬细胞的类型亦不同。以往的体外研究证实[5]，单独使用干扰素γ（IFN-γ），或IFN-γ联合脂多糖（LPS），或IFN-γ联合细胞因子如TNF-α和GM-CSF等可诱导巨噬细胞分化成M1型巨噬细胞。同样，IL-4、IL-13、IL-10、TGF-β、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂、免疫复合物、糖皮质激素、脂联素等可诱导M2型巨噬细胞的形成[6-7]。
根据细胞膜表面抗原分子的表达不同，循环中的单核细胞可分为炎症型与定居型单核细胞。有研究表明，外周血中的单核细胞在高脂血症时增多，且以炎症型单核细胞为主[8]。当血管内皮细胞受损时，循环中的炎症型单核细胞在炎症因子的招募作用下聚集在一起，黏附于内皮、穿过内皮细胞层移行至内皮下间隙而成为巨噬细胞，进而形成AS的慢性炎症。而巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）被外周血中氧化修饰的LDL诱导表达，通过相关信号传导通路（如NF-κB）促进巨噬细胞的增多和成熟。伴随AS的不断发展，在不同的病变进展状态下，AS粥样斑块病灶内不断增多的巨噬细胞而选择性极化成M1或M2型巨噬细胞。观察发现，AS病变部位同时存在着M1型和M2型巨噬细胞，在不稳定斑块组织中主要以M1型巨噬细胞为主， 而稳定斑块中M2型巨噬细胞的比例却增加[9]。最近研究显示，在诸如药物干预、高脂饮食等一些特定条件下，AS斑块中已分化形成的M1型和M2型巨噬细胞两者之间可以相互转化[10]，说明巨噬细胞具有可塑性（plasticity）。在动脉粥样硬化的逐渐推进过程中，由于受到不同的细胞信号通路和细胞因子的调控和影响，M1与M2型巨噬细胞双方的比例总处于动态的变化之中。
3巨噬细胞极性与动脉粥样硬化
M1型巨噬细胞所分泌的炎性细胞因子（如IL-6）在急性冠脉综合征时常有升高，其升高的水平与冠状动脉疾病的预后有较大的相关性。同时在这类患者中其它炎性标志物也升高，并推测M1型巨噬细胞可能参与它们的分泌，分泌的因子包括IL-2、IL-8、可溶的CD40配体和C反应蛋白[11]。M1型巨噬细胞可通过不断产生炎性细胞因子、蛋白酶、氧自由基、补体成分等来介导血管壁内的炎症反应，也可以诱导平滑肌细胞的迁移和增生来促进AS的发生发展。同时，M1型巨噬细胞形成的活性氧能对低密度脂蛋白产生氧化修饰作用，促进动脉粥样硬化病变的形成。除此以外，需要特别注意的是，M1型巨噬细胞对易损斑块稳定性的影响呈负相关。
M2型巨噬细胞因能生成抗炎因子，消除Th1介导的炎性反应，目前被认为有抗AS的作用。Gratchev A 等[12]研究显示，M2型巨噬细胞释放的转化生长因子β可以抑制炎性细胞趋化，从而具有预防AS 的作用。另一方面，M2型巨噬细胞也可通过释放IL-10 而发挥免疫抑制的作用。如IL-10 能抑制炎性物质如iNOS和环氧化酶2（COX-2）的产生。再者，M2型巨噬细胞高效吞噬凋亡细胞和坏死组织碎片[13]，被认为是预防AS的细胞。另外，M2型巨噬细胞在AS的晚期还具有稳定斑块的作用。
现下，关于巨噬细胞极性的改变影响动脉粥样硬化的分子机制还不十分清楚，其分子决定因素可能与PPAR家族， KLF， IRF， STAT， NF-κB， 以及 HIF家族有关。另外，表观遗传学（像组蛋白的甲基化与乙酰化）的变化与miRNAs可能也参与其中[14]。影响巨噬细胞极性改变的分子通路启动因素与TLR家族有很大关系，尤其是TLR4[15]，可能是启动的关键信号分子；而其下游的IRF5[16]（干扰素调控因子5），可能是真正决定巨噬细胞极性改变的"分子开关"。
综上所述，巨噬细胞作为第一个被认为与AS有关的炎症细胞，最新的研究显示了它也具有可塑性，即表现不同的极性：M1型与M2型，并且两者之间可相互转化。现在倾向于认为M1型（经典活化型）为促炎类型，分泌促炎细胞因子，因而促进动脉粥样硬化的发生发展；而M2型（替代活化型）为抗炎类型，能抑制促炎细胞因子的生成，从而可以延缓动脉粥样硬化的进展。因此，我们通过改变巨噬细胞的极性而发挥巨噬细胞的抗炎效能，进而改变血管内动脉粥样斑块的性质与大小，从而发挥抗动脉粥样硬化的目的，为临床治疗策略如使用PPARγ激动剂、甾体类或非甾体类抗炎药、他汀类药物等提供了新的靶点与思路。
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