炎症反应促进肿瘤的侵袭和转移的研究进展

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摘要：恶性肿瘤严重威胁人类健康，其侵袭和转移是肿瘤患者死亡的重要原因。大量研究表明，肿瘤微环境 对肿瘤细胞的侵袭和转移有着重要的作用。肿瘤细胞在肿瘤微环境中会受到多种因素的影响，其中炎症反应 产生的多种炎症细胞、细胞因子等会为肿瘤细胞的恶性转化提供有利条件。关键词：炎症反应；肿瘤侵袭转移；炎症细胞；细胞因子中图分类号：（77） 文献标识码：A 文章编号：1007-7847（2015）02-0160-05Recent Progresses on Inflammation-mediated Promotion of Tumor Invasion and MetastasisTANG Ya-ni， SUN Yang， YE Mao"（College of Biology， Hunan University， Changsha 410082， Hunan， China）Abstract： Malignant tumor is a great threat to human health. Invasion and metastasis of tumor cell are the major cause of death for cancer patients. Recent studies show that tumor microenvironment is very important factor in the regulation of tumor invasion and metastasis. The progress of tumor malignant transformation can be promoted by inflammation via the secretion of inflammatory cells and cytokines.Key words：in flammation；tumor invasion and metastasis；inflammatory cells； cytokines（Life Science Research， 2015，19（2）： 160?164） 肿瘤的侵袭转移是肿瘤的恶性特征之一，是大多数癌症病人死亡的主要原因。肿瘤的转移是一个多步骤、多因素的复杂过程，即肿瘤细胞离开原发肿瘤部位迁移到机体其他部位[1、2]。长期的研究发现，转移包括以下几个步骤：上皮间质转换（epithelial mesenchymal transition，EMT），局部浸润，渗入血管，随血液循环系统转移并存活，移出血管，在新的部位定居、增殖、形成转移灶。转移中的每一个阶段都需要肿瘤细胞与肿瘤微环境中的免疫细胞、基质、炎症成分之间的紧密联系和合作[3、4]。肿瘤的成功转移依赖于肿瘤细胞的内在特性和肿瘤微环境释放的适当信号。炎症细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，能释放一些可溶性调节因子，提供促进肿瘤细胞传播的信号，在肿瘤侵袭转移过程中有重要作用[2、5]。炎症反应是一个复杂的过程，涉及广泛的细胞和分子生理学变化[6]。19世纪RudolfVirchow观察到肿瘤组织中存在炎症细胞，并首次提出炎症和肿瘤之间存在关联的假设[7]。炎症细胞存在于多数的肿瘤组织中，特别是浸润性肿瘤转移灶的前沿，直接或间接与浸润性的肿瘤细胞相互作用，促进微转移的形成[8]。炎症反应与肿瘤转移之间的联系，在人类许多癌症中已经被证实。炎症细胞分泌一些细胞因子和趋化因子，是炎症微环境的重要组成部分。这些细胞因子和趋化因子的变化会引起肿瘤微环境的改变，从而影响肿瘤细胞的迁移能力。炎症微环境在肿瘤转移进程中的多个阶段均有重要作用。EMT是肿瘤转移过程的关键步骤，是肿瘤发生转移的标志性事件。肿瘤细胞的EMT过程可通过一些炎症因子如转化生长因子（transforminggrowthfactorbeta，TGF-yS），白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子（tumornecro?sisfactor，TNF）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）诱导的NF―/fB（nuclearfactor/cB）、STAT3（signaltransducerandactivatoroftranscription3）信号通路激活。炎症信号还能调节多种蛋白酶的分泌及活性，促进细胞外基质的降解，使得肿瘤细胞更容易侵入。炎性细胞因子能够促使肿瘤细胞向血管转移，直接刺激恶性肿瘤细胞渗入血管，如TNF-α可以增加血管通透性。此外，细胞因子对转移肿瘤细胞的生存、招募、定居和生长非常重要[8]。目前大量的研究着眼于阐明肿瘤微环境中的肿瘤细胞和炎症细胞是如何相互作用和影响，从而介导肿瘤的转移。本文就炎症在肿瘤转移中的作用作一综述。1炎症细胞在肿瘤侵袭转移中的作用肿瘤间质实际上是一个慢性的炎症环境，炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分。肿瘤微环境中的炎症细胞主要包括肿瘤相关的巨噬细胞（tumorassociatedmacrophages，TAM）、肿瘤相关的成纤维细胞（cancerassociatedfibroblasts，CAFs）、髓系来源抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MI）SC）、中性粒细胞，在肿瘤的发生发展过程中起着重要作用。1.1肿瘤相关的巨噬细胞肿瘤相关的巨噬细胞是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群，约占炎症细胞总数的10%-65%。TAM被认为是肿瘤细胞侵袭转移中的重要参与者，他的高度浸润与肿瘤的不良预后密切相关[9、10]。最近的研究显示，单核细胞在不同肿瘤微环境的刺激下发生两种不同性质的极化，即经典活化型巨噬细胞（Ml）和替代性活化型巨噬细胞（M2）。Ml型是免疫反应中的效应细胞，能杀伤微生物和肿瘤细胞。M2型在大多数肿瘤中是白细胞渗透的重要组件，能限制炎症反应和I型适应性免疫，促进血管生成，参与组织重塑和修复[10]。TAM属于M2型巨噬细胞，分泌大量的炎症因子，在肿瘤浸润和转移的多个阶段起促进作用[11]。EMT是具有极性的上皮细胞转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的间质细胞的过程，是肿瘤侵袭转移中的关键步骤[12-14]。目前关于TAM促肿瘤EMT的机制研究主要集中在TAM所分泌的炎症因子及金属蛋白酶。例如，TAM产生的炎症因子TNF-α与受体TNFK结合后，通过NF-zcB信号通路抑制GSK-3；S（glycogensynthasekinase-3y8）的表达，从而引起转录因子Snail上调，Snail可以在转录水平抑制钙粘附蛋白E（E-cadherin）的表达，介导EMT，促进肿瘤的转移[15-17]。此外，TAM分泌的炎性细胞因子IL-6对肿瘤细胞的EMT也起着十分重要的作用，1L-6与IL-6相应受体结合后，激活STAT3信号通路，转录因子Twist表达上调，从而启动EMT过程另外，TAM分泌的细胞因子如TGF-AEGFXepidermalgrowthfactor）及VEGF（vascularendothelialgrowthfactor）等也可促进EMT的发生。肿瘤局部生长、侵袭和转移依赖细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的降解。在肿瘤发生的早期阶段，TAM常常出现于恶性肿瘤入侵过程中的基底膜，在肿瘤细胞产生的集落刺激因子（colonystimulatingfactorI，CSF-1）的诱导下合成和分泌蛋白酶、尿激酶（urokinase，uPA）及TNF-β1[20]。TAM分泌多种蛋白酶，包括组织蛋白酶、基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）、丝氨酸蛋白酶。其中，MMPs是降解ECM的主要蛋白酶，TAM分泌的MMP-9、MMP-2可破坏组织结构和基底膜，有利于肿瘤细胞生长、浸润、外渗、转移。TAM分泌的uPA，参与ECM的降解、肿瘤浸润、促进肿瘤血管形成。TGF-1和通过蛋酶C信号通路增强TAM细胞内uPA表达。这些因子和酶的表达为肿瘤的浸润和转移提供了必要条件。TAM还能促进肿瘤细胞渗入血管。有研究证实，肿瘤细胞的内渗效率与TAM在肿瘤原发部位的数量有关，内渗多发生于TAM聚集的那侧血管TAM在血管腔中通过分泌多种炎症因子提供入侵信号，诱导肿瘤细胞迁移到血管。1.2肿瘤相关的成纤维细胞CAFs与肿瘤细胞共同培养能明显促进肿瘤细胞的增殖CAFs还通过直接的细胞-细胞接触和分泌多种炎症调控因子增强肿瘤细胞的侵袭能力。CAFs促进侵袭通过细胞接触引起肿瘤细胞形态瞬时改变。另一方面，肿瘤细胞与CAFs之间的信号传递可能引起相邻ECM和基底膜的细胞类型的修改，导致基底膜破坏，有利于肿瘤细胞入侵循环系统[23]。有研究证实，CAFs可能对癌细胞迁移有直接指导作用，通过蛋白水解和ECM结构修饰为癌细胞侵袭开辟路径[23]。CAFs通过多种途径促进肿瘤的发展和侵袭转移，通过细胞之间的接触和分泌促转移因子促进肿瘤细胞的入侵。CAFs还是MMPs的重要贡献者，因此，针对CAFs分泌的MMPs有望成为抗肿瘤治疗的靶标。1.3中性粒细胞中性粒细胞是循环白细胞的主要群体，占循环白细胞总量50%-70%[24]。有研究间接证实中性粒细胞促进皮肤鳞状细胞癌和黑色素瘤在肺部的转移[25]。Welch等证实从肿瘤组织中分离出的中性粒细胞能够分泌高浓度的酶如IV胶原酶和肝素酶，能降解基底膜帮助肿瘤细胞在转移过程中溢出。在侵袭和转移过程中，肿瘤细胞在体内会面对各种的自然组织屏障，比如由弹性蛋白、胶原蛋白和蛋白聚糖组成的基底膜及周围组织间质[26]。中性粒弹性蛋白酶是在人类中性粒细胞的颗粒中找到的，能降解弹性蛋白。中性粒弹性蛋白酶也能水解其他的基质蛋白，包括纤连蛋白、蛋白聚糖和IV胶原蛋白[26]，从而促进肿瘤细胞浸润。循环肿瘤细胞可以直接锚定血管内皮细胞，促进肿瘤细胞穿越内皮细胞层、溢出和转移形成。中性粒细胞促进转移的另一个机制即在这个过程中中性粒细胞能显著增强癌细胞的驻留[27]。1.4髓系来源抑制细胞MDSC是髓系来源的一群异质细胞，包含早期骨髓组细胞、幼稚粒细胞、巨噬细胞和不同分化阶段的树突状细胞。这些细胞既能够抑制自然杀伤细胞和T细胞的细胞毒性，还能够抑制CD4+和CD8+细胞介导的适应性免疫反应MDSC通过抑制T细胞功能、分泌Th-2型细胞因子促进肿瘤细胞的免疫逃逸[4、28]。2炎症因子在肿瘤侵袭转移中的作用2.1转化生长因子在炎症条件下，肿瘤微环境通过产生炎症因子来维持和促进肿瘤的生长和转移。例如，转化生长因子（TGF-β），TGF-β是一类功能复杂的细胞因子，在肿瘤发生发展过程中具有双重作用。在肿瘤发生及早期阶段TGF-β是一种抑癌因子，然而在后期它通常转变成促癌因子[29]。在20世纪90年代，Gorsch等应用原位免疫组化的方法，对57例乳腺癌组织样本中TGF-ySl的表达情况进行研究，发现TGF-ySI表达水平越高，癌细胞迁移的能力越强。TGF-jS在正常乳腺细胞和乳腺癌细胞中均可以诱导EMT过程[30]。TGF-可以影响肿瘤附近的细胞类型，从而创造有利于肿瘤细胞生长、入侵和转移的微环境。TGF-β也直接作用于肿瘤细胞，调控肿瘤细胞对ECM的重建能力。TGF-β能促进蛋白酶的表达，水解基底膜，促进肿瘤细胞的迁移[29]。另外，TGF-β与其他的致癌通路（如Ras，Notch，Wnt等信号转导通路）协作，来促进肿瘤细胞侵袭和转移2.2肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（TNF-α），在肿瘤发展中扮演着重要角色。近年来研究表明，TNF-α是恶性肿瘤的一个特征，其表达与不良预后有关。在炎症驱动的肿瘤中，TNF-α起着促肿瘤的作用。TNF-α使肿瘤细胞获得入侵和迁移属性，从而促进肿瘤的迁徙[32]。CD44是一种重要的黏附分子，可以特异性地与ECM中的透明质酸结合，发挥粘附、迁移等与肿瘤侵袭相关的功能。而TNF-α通过激活JNK（c-JunN-terminalkinase）途径诱导CD44的表达来影响肿瘤的迁移[33]。2.3白细胞介素6白细胞介素6（IL-6）是炎症与癌症联系的另一个重要细胞因子。通过自分泌和旁分泌两种机制对肿瘤的各个阶段进行调控。前列腺癌、乳腺癌和结肠癌来源的肿瘤细胞可以产生大量的IL-6并表达IL-6/gP80和gpl30受体亚单位[34]。IL-6通过其受体gpl30传递信号，IL-6绑定受体gP80随后诱导gpl30二聚化，导致JAKs（Januskinase）激活，JAKs反过来又磷酸化gP130，使得STAT-3和STAT-1激活，从而促进肿瘤的转移[35、36]。IL-6还可以通过激活Ras/Raf/MEK刺激肿瘤细胞增殖。IL-6在特定器官，如肺、脑、肝中过表达可以招募肿瘤循环细胞靶向到这些器官，促进它们形成转移性肿瘤[34]。3炎症反应调控肿瘤侵袭和转移的主要调节通路3.1NF-KB信号通路NF-kB是一种广泛存在于哺乳动物细胞中的转录因子，是控制早期基因表达的基因开关。NF-kB为一个转录因子蛋白家族，包括5个亚单位：Rel（cRel），p65（RelA，NF-kB3）、RelB、P50（NF-kBI）和p52（NF-kB2）。NF-kB的抑制单位IkB通过其C末端特定的描蛋白重复序列（ankyrinrepeatmnlif）与NF-kB结合，阻止NF-kB向细胞核内转移。在没有刺激的细胞中，大部分的NF-kB通过y细胞质中3个抑制因子（TkBa、lKB/3、IkBe）中的一个结合而以无活性的状态存在。当细胞受细胞外信号刺激后，1kB激酶复合体（IkBkinase，IKK）活化将1kB磷酸化，使NF-kB暴露核定位位点。游离的NF-kB迅速移位到细胞核，诱导相关基因转录。NF-W的激活与免疫，肿瘤的发生、发展，细胞凋亡的调节以及胚胎发育等重要事件有着密切联系。NF-kB在炎症诱导的癌症中是调控肿瘤发生的监管机构[37]。NF-kB的激活对多种类咽细胞，如巨噬细胞、T细胞、上皮细胞及促炎因子激活起着核心作用。NF-kB通过诱导趋化因子CXCR4（CXCchemokinereceptor4）的表达来促进乳腺癌的迁移[38]。也有报道指出，NF-kB诱导Bel-2的表达从而抑制细胞凋亡以及诱导EMT[39、40]。另外，TGF-β依赖的EMT过程在一定程度上取决于NF-kB的活动。NF-kB也能激活间质标记物，如MMP1和MMP9来调控肿瘤的侵袭转移[41]。3.2JAK-STAT信号通路STAT3在细胞内起着重要的信号传递作用，负责将细胞外的信号传递到细胞核，通过诱导靶基因转录表达达到生物刺激的效应。细胞因子与细胞表面（或者胞浆内的）受体结合后，受体的gp130亚基形成二聚体，导致与gP130相连的JAK发生磷酸化，进而使得STAT3分子C-末端的酪氨酸残基（Y705）发生磷酸化，通过其SH2区形成二聚体而激活，并转移到细胞核内与靶基因的启动子结合，诱导靶基因的转录。STAT3也是炎症信号通路中的一个重要分子，在肿瘤转移的许多生理过程中都扮演着重要的角色，如：肿瘤细胞增殖、存活、自我更新及血管生成等。STAT3激活常发生于与转移前沿细胞相邻的浸润免疫细胞，其激活的机制主要是IL-6介导的磷酸化[42]。激活的SATA3通路可以抑制细胞凋亡和促进肿瘤细胞转移[40]。STAT3的活化可以在不同程度上破坏细胞外基质以及造成基底膜的降解和破坏，这些邡适肿瘤细胞发生期转移的重要步骤。此外，STAT3还可以促进KMT的发生，从而促进肿瘤细胞山原位解离[43]。同时，STAT3对肿瘤转移灶的血管生成有重要作用，很多研究都表明STAT3在不同程度上促进转移灶肿瘤血管生成[44、45]。最后，由于STAT3信号通路的特异性激活，影响了正常机体的免疫监督作用，得以使肿瘤细胞免于免疫系统的外部监视。总体来说，NF-kB和STAT3通路的异常激活可导致一系列与肿瘤相关基因的异常表达，从而抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞存活和转移。4小结综上所述，炎症不仅被认为是肿瘤的一种特征，而且在肿瘤转移中具有非常重要的意义炎症反应刺激肿瘤相关的巨噬细胞分泌TGF-β，TNF-α等细胞因子，通过NF-kB、STAT3信号通路调控肿瘤细胞的侵袭和转移能力，促进肿瘤微转移的形成。关于炎症与肿瘤转移关系的研究最近几年已取得了一些进展，但联系炎症和肿瘤转移间的通路及其具体机制还有待进一步研究。探明炎症反应在肿瘤侵袭转移中的作用，进而明确其中发挥重要作用的关键因子，找到其相应的靶点，为肿瘤的诊断、治疗及预后提供新思路和新方向。参考文献（References）：[1]MATHOT 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