恩替卡韦分散片的稳定性研究

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摘要：目的 通过加速试验和长期试验，考察恩替卡韦分散片的性质在不同环境条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的提供科学依据以保证临床用药安全。方法 仿照恩替卡韦分散片上市包装的条件，经加速试验和长期试验，参照《中国药典》附录对其溶出度、有关物质、含量测定和微生物限度检查等指标进行考察。结果 在考察期内，各项指标均符合规定。结论 本品在温度40℃、相对湿度75%条件下放置6个月或常温、相对湿度60%条件下放置18个月，药物制剂稳定，故其有效期定为18个月。

关键词：恩替卡韦；抗病毒药；稳定性；有效期

恩替卡韦分散片是正大天晴药业集团股份有限公司研制的新型抗病毒药物，临床主要用于抗乙型肝炎病毒，另外也是目前获批的核苷类药物（如拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定等）中耐药发生率最低的药物[1]。为了考察恩替卡韦分散片的的稳定性和有效期，根据有关文献[2]的药品稳定性的试验方法，通过对恩替卡韦分散片进行加速试验和长期试验，且在不同的时间点取样，并分别对药品溶出度、有关物质和含量测定等项目进行考察，为恩替卡韦分散片的贮存和有效期的确定提供可靠地科学依据以保证临床用药安全。

1仪器与试药

1.1仪器 LC-10A高效液相色谱仪（日本岛津）；UV-06型紫外检测器（天津市科器高新技术公司）；精密电子分析天平（美国奥豪斯公司）；色谱柱（ODS-C18，150mm×4.6mm，5μm，大连依利特公司）；PHS-25pH测定仪（上海精密仪器厂）；SPX-250 恒温恒湿箱（上海博讯实业有限公司）。

1.2试药 恩替卡韦对照品（某制药公司，批号111101）；恩替卡韦分散片（规格：0.5mg/片，正大天晴药业集团股份有限公司，批号130513201，130513202，130513203）；乙腈为色谱纯；其它试验中所用试剂均为分析纯。

2方法

2.1性状 取少许样品，观察片剂外观，表面应为白色或类白色，形状为圆形。

2.2 鉴别 为高效液相色谱法，色谱图中供试品主峰与对照品主峰保留时间应当一致。

2.3检查

2.3.1分散均匀性 取样品6片，分别放置250ml烧杯中，并分别向烧杯中加纯化水100ml后，振摇3min，样品应全部崩解并能通过二号筛。

2.3.2溶出度测定 借鉴类似文献[1-3]中方法，取供试品6片分别置盛有37℃、pH值为6.8的磷酸缓冲液200ml的溶出介质中，桨法50rpm，于30min时停止转动，取溶液适量过0.45 m滤膜（自取样至滤过30s内完成），取续滤液作为供试品溶液；另精密称取恩替卡韦对照品适量，加pH值为6.8的磷酸缓冲液制成浓度约为2.5mg/100ml的溶液，作为对照品溶液。以HPLC法测定溶出度，用ODS-C18色谱柱，色谱条件为：流动相为水-乙腈（92：8），检测波长为254nm，进样量为20μl，按外标法计算每片的溶出度，溶出度应不低于标示量的80%。

2.3.3含量均匀度测定 取样品10片，参照相关文献方法[1]，对其含量均匀度进行检查，限度为±20%。

2.3.4有关物质测定 取样品碾碎，精密称定细粉适量（约相当于恩替卡韦3.5mg），置100ml容量瓶中，向其中加入0.01mol/L盐酸溶液适量，超声10min后使其溶解，溶解后静置到室温，再用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，取溶液适量过0.45 m滤膜，滤液作为供试品溶液。另取恩替卡韦对照品约44mg，精密称定后，置100ml容量瓶中，先加甲醇50ml，超声使其溶解，再加0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，再用刻度吸管精密量取2.0ml置200ml容量瓶中，用0.01mol/L盐酸稀释至刻度，作为对照品溶液。照HPLC法测定，色谱条件同2.3.2项下。调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%。如果供试品溶液的色谱图中有杂质峰，单一杂质峰的峰面积不得大于对照品溶液主成分峰面积的1/2（0.5%）；各杂质峰面积之和不得大于对照品溶液主成分峰面积的2倍（2.0%）。

2.3.5微生物限度 对本品中的霉菌、细菌、大肠埃希菌和活螨进行检查，应符合2010版《中国药典》规定。

2.4含量测定 按2.3.2项下制备供试品和对照品溶液，并按2.3.2项下方法对本品进行含量测定，含无水恩替卡韦应为标示量的90.0%～110.0%。

3结果

3.1长期试验 3批样品均是模拟上市包装，长期试验条件为：温度（25±2）℃、相对湿度（60±10）%。长期留样18个月，并分别于0、3、6、9、12、18个月取样，并对其含量和有关物质等进行检测。试验结果为性状均为白色或类白色片；色谱鉴别符合要求；分散均匀性与含量均匀度均符合规定；细菌和霉菌均小于10CFU/g、大肠埃希菌和活螨均未检出，其它结果见表1。

3.2加速试验 3批样品加速试验条件为：温度（40±2）℃、相对湿度75%±5%%，放置时间为6个月，并分别于0、1、2、3、6个月取样，并对其含量和有关物质等进行检测。试验结果为性状均为白色或类白色片；色谱鉴别符合要求；分散均匀性与含量均匀度均符合规定；细菌和霉菌均小于10CFU/g、大肠埃希菌和活螨均未检出，见表1。

4讨论

本品长期试验和加速试验结果都表明，在试验时间内与0月相比药品各项指标均没有显著性变化。表明本品室温放置18个月，其质量稳定，故有效期定为18个月。另外按照6个月的加速试验结果，可以推断该药品在24个月内的长期留样试验药物性质应当没有显著性变化，当然这个结论还需要长期试验进一步的证实。

参考文献：

[1]LIULH，CHEN.A new antiviral drug against hepatitis B virus-entecavir[J].Inter J Epidemiol Infect Dis，2006，33（1）：51-55.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].北京：中国医药科技出版社，2010.附录29-31；85-89；107-116；199-201.

[3]吴素体，李正明，韩晋，等.恩替卡韦分散片的溶出度测定[J].药学学报，2012，28（1）：60-62.编辑/申磊