浅谈细菌菌膜病的防治及研究展望
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1.细菌菌膜的致病性
1.1细菌菌膜病
随着医用体内植入物的广泛应用，医源性感染已经成为临床工作中的一个难题。许多顽固性、难治性感染均与形成细菌菌膜有关。细菌菌膜对抗菌药物和宿主的防御体系具有天然的抵抗力，可在发病前生长于牙齿、牙龈、皮肤、肺、尿道及其他器官的表面达数月甚至数年，是造成顽固性感染的主要原因。据估计，人类65％的细菌性感染与菌膜有关。特别是随着抗生素的广泛应用，耐药菌株异常增加，给临床抗感染治疗带来了极大的挑战。
由细菌菌膜引起的相关感染性疾病及慢性感染的反复发作称为菌膜病。参与菌膜相关感染的细菌，主要包括革兰氏阳性的肠球菌、葡萄球菌、链球菌和革兰氏阴性的大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、变形杆菌和铜绿假单胞菌等。菌膜病在临床上主要有：铜绿假单胞菌吸附在体内黏膜引起的呼吸道感染及肺炎、金黄色葡萄球菌引起的慢性骨髓炎；链球菌附着于病变心瓣膜上引起的亚急性细菌性心内膜炎，以及在各种生物医学材料，如导尿管、大静脉导管、气管插管等的表面形成菌膜，导致所谓生物医学材料相关感染。
菌膜病的类型中生物医学材料相关感染有逐年上升的趋势：导尿管相关泌尿系统感染发生率为92%～93%，约占院内感染的40%；心脏外科生物材料（人工瓣膜）置入术合并感染发生率为33.3%；机械通气患者气管插管处有菌膜附着并引起感染的发生率为90%；大静脉导管、伤口引流管、人工关节置入等相关感染的发生率亦较高。同时，一些外用性的医疗器械也因具备细菌菌膜形成的条件而成为感染病原菌的发生地及传播途径，如呼吸机的湿化瓶、口腔专科应用的洁齿机等。
1.2菌膜病的特点
在菌膜病引发的感染中，直接与机体免疫系统接触的细菌菌膜成分主要是胞外藻酸盐多糖和由细菌释放出来的各种抗原性物质，由于它们的强抗原性，刺激机体产生大量特异性抗体，而免疫系统因难以接触到细菌本体而发挥不了作用。同时大量的抗体与相应的可溶性抗原形成免疫复合物沉积在感染病灶周围，吸引较多的中性粒细胞浸润。中性粒细胞释放的蛋白水解酶因不能够穿透菌膜而对细菌损伤不大，而使宿主组织遭到严重破坏，这也是形成菌膜的细菌引发久治不愈的慢性感染的重要原因。
2.菌膜病的防治策略
2.1药物治疗
使用能够穿透菌膜的强有力的抗菌药物治疗，第三、四代氟喹诺酮类药物可以提高机体对形成细菌菌膜的细菌的处置能力，如氟罗沙星、加替沙星等对细菌菌膜有较好的渗透性，对菌膜下生长缓慢的细菌也有杀菌作用。而大环内酯类药物：克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素等可抑制细菌菌膜的形成，与氟喹诺酮类药物联用时，可提高后者对细菌菌膜的渗透性和对菌膜下细菌的杀菌活性。
2.2改进生物医学材料
随着医用体内植入物的广泛应用，各种临床应用的导管、插管和医用合成材料导致医源性感染已经成为临床工作中的一个难题。在进行生物材料设计时，通过改变材料表面的物理化学性质，从而达到防止细菌菌膜形成，对材料表面进行改进来降低细菌在材料表面黏附。但是，所有抗细菌粘附的材料都不能完全防止细菌在生物材料表面的吸附，或通过涂覆抗生素、添加银离子等抗菌素的方法在材料表面引入杀菌物质以抑制细菌的生长及菌膜形成。但使用抗生素存在药物耗尽而且容易使细菌产生抗药性。而由于银的抗菌谱广，几乎不会有抗药细菌。近年来有大量的研究利用纳米银或纳米卤化银解决生物材料的感染问题。
2.3新药研发
在铜绿假单胞菌菌膜形成过程中，细菌的群体感应（quorum sensing，QS）系统发挥了重要作用。QS系统是一种细菌间信息传递机制，监测其群体的细胞密度来调节其特定的基因表达，以保证菌膜中营养物质的运输和废物的排出，避免细菌过度生长而造成空间和营养物质缺乏。酰化高丝氨酸内酯（acyl- homoserine lactone, AHL）是菌膜内细胞间主要的信号传递分子。通过体外研究发现，QS系统健全的细菌能够产生有效抗菌的菌膜；而QS系统缺陷的细菌，则不能产生完全的菌膜，如果在QS系统缺陷的细菌中加入AHL，则细菌就又恢复了产生完整菌膜的能力。已经从一些原核生物和真核生物中鉴定出一些群体感应淬灭酶和抑制剂，通过降解AHL干扰细菌QS系统，破坏其参与调控的生物学功能。细菌群体感应淬灭酶的发现和研究为生物防治菌膜病提供了可能的途径。
3.展望
细菌菌膜像是一种多细胞生物，无论其形态结构、生理生化特性及对抗菌药物的敏感性等都与浮游生长的细菌显著不同，致病特点也不同。由于人们对微生物的生理研究大多是在液体培养基中进行的，菌膜研究起步较晚，但是随着研究的深入，将产生更多有效的抗感染治疗方法，为彻底治疗医源性感染和慢性感染带来新希望。
参考文献：
[1]季君晖，史维明.抗菌材料[M].北京：化学工业出版社，2004.
[2]汪长中，程惠娟，官妍，等.苦参碱对体外白念珠菌生物膜抑制作用[J].中国公共卫生，2008，24（12）.