探讨冻干机温度均匀性验证方法
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摘 要：目的 检查确认在设定温度下，电加热系统和冷冻系统能够确保板层温度在允许的波动幅度内变动，真空冷冻干燥机空载运行时板层温度分布均匀性符合设计要求，温控能力符合设计及GMP要求。方法 将温度检测仪测温电阻通过冻干机验证孔放入冻干箱体内；将36根已编号的热电偶探头均匀分布于冻干机10个板层，测温电偶探头要求与板层充分接触；启动冻干机，在空载状态下进行温度分布测试，温度测试点分别为-40 ℃、0 ℃和40 ℃，温度恒定30 min时记录试验数据。结果 达温后，温度保持过程中，同一时间冻干机各板层上所有测试点温度的最大及最小差值小于2 ℃。
关键词：冻干机 热分布 温度均匀性
中图分类号：TF061.26 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2014）07（c）-0089-02
2010版GMP单独设定了“确认与验证”一章共有12条内容，对药品生产的全过程提出了更具体、详尽的要求，增加了验证的科学性，避免盲目性。新版GMP“确认与验证”[1，2]，基本上等同采用欧盟GMP的相关内容。验证与确认在2010版GMP中予以了明确和强化，可以说“验证是新版GMP实施过程的重中之重”。
搁板温度均匀性验证是冻干机设备验证的一个非常重要的组成部分。搁板的温度均不均匀直接影响到产品在冻干过程中均一性，如果温度不均匀，在冻结过程中可能使药品冻结速率不一致，或部分药品没冻实：在干燥阶段同样会造成药品干燥速率不一致，甚至可能使部分药品温度超出共熔温度而使冻干失败。因此同一搁板之间的各点温度的均匀性和不同搁板之间各点温度的均匀性尤为重要。[3]
笔者在药厂从事GMP验证工作，下面就LYO-11型真空冷冻干燥机的温度均匀性验证的方法和结果介绍如下，以便互相学习和借鉴。
1 验证所用仪器
（1）Kaye Validator X2005验证仪。
（2）热电偶探头输入模块（SIM）。
（3）IRTD-400智能型温度标准。
（4）LTR-40/140干井式温度基准。
（5）T型热电偶探头。
（6）温度校准点：-40 ℃，0 ℃，+40 ℃。
2 方法与结果
2.1 热电偶校准
准备36根已编号的T型热电偶探头，在低温-40 ℃、高温40 ℃进行校准纠偏，在0 ℃确认热电偶偏差，校准读取偏差应小于0.5 ℃。
2.2 热电偶布置
将校准后合格的热电偶通过验证孔引入冻干箱体内，将36根热电偶探头分别均匀固定在冻干箱的10个搁板上，其中第1、2、9、10块板层各均匀布置3根热电偶探头，第3、4、5、6、7、8块板层各均匀布置4根热电偶探头。
2.3 板层温度确认
同时启动冻干机及温度验证仪进行板层温度确认。按以下程序运行冻干机。
（1）设定导热油入口温度为-40 ℃，运行冻干机，导热油进出口温度平衡后，持续运行30 min以上，考察设备在-40 ℃保持时，板层温度波动及均匀性。
（2）设定导热油入口温度为0 ℃，运行冻干机，导热油进出口温度平衡后，持续运行30 min以上，考察设备在0 ℃保持时，板层温度波动及均匀性。
（3）设定导热油入口温度为40 ℃，运行冻干机，导热油进出口温度平衡后，持续运行30 min以上，考察设备在40 ℃保持时，板层温度波动及均匀性。
2.4 热电偶校准确认
完成板层温度验证后，对使用后的热电偶进行偏差确认，以确认验证中热电偶偏差漂移满足限定要求。使用后的热电偶其读取偏差应仍小于0.5 ℃。
2.5 合格标准
2.5.1 热电偶校准合格标准
所有热电偶其非校准偏差小于1.0 ℃，校准后3 min内读取偏差小于0.5 ℃，校准报告中未出现校准失败的热电偶，校准合格，热电偶方可以在验证中使用。
2.5.2 板层温度验证合格标准
（1）在-40 ℃、0 ℃、40 ℃保持过程中，板层各点温度波动小于±1.5 ℃（以板层平均温度为基准），板层温度控制性能合格。
（2）在-40 ℃、0 ℃、40 ℃保持下，同一时间各板层上所有测试点温度最大及最小差值小于2.0 ℃，板层温度均匀性合格。
（3）验证后，热电偶校准确认合格，板层温度验证数据方有效，否则验证失败，须重新进行校准及验证。
2.5.3 热电偶校准确认合格标准
在-40 ℃、40 ℃、0 ℃进行热电偶校准确认，确认各温度所有测试用热电偶的读取偏差均小于校准标准0.5 ℃，校准确认报告中无确认失败的热电偶，校准确认合格，板层温度验证有效。
2.6 验证数据分析
冻干机箱内温度在-40 ℃、40 ℃、0 ℃达温平衡后，分别持续运行30 min，温度验证仪在各温度运行过程的热分布验证统计数据如表1所示。
-40 ℃持续运行30 min。
Min of Min：-40.78 ℃ T33；
Max of Max：-39.13 ℃ T04；
Max Range：1.65 ℃
0 ℃持续运行30 min：
Min of Min：-0.91 ℃ T31；Max of Max：0.49 ℃ T17；
Max Range：1.40 ℃
40 ℃持续运行30 min：
Min of Min：38.14 ℃ T31；Max of Max：39.58 ℃ T06；
Max Range：1.44 ℃
3 结论
此次板层温度确认，分别在-40 ℃、0 ℃、40 ℃对板层的温度控制及温度均匀性进行了确认，板层温度在允许的波动幅度内变动，真空冷冻干燥机空载运行时板层温度分布均匀性符合设计要求。
（1）在-40 ℃、0 ℃、40 ℃温度保持过程，板层温度控制波动≤±1.5 ℃，满足温度控制性能要求。
（2）在-40 ℃、0 ℃、40 ℃温度保持状态下，同一时间上所有板层最大与最小温度差值≤2.0 ℃，板层温度均匀性符合要求。
参考文献
[1] 国家食品药品监督管理局编写.药品生产质量管理规范及其附录（2010年修订）[Z].
[2] 国家食品药品监督管理局认证管理中心编写.药品生产验证指南[M].化学工业出版社，2003.
[3] 郑效东.冻干机搁板温度均匀性验证（第八届全国冷冻干燥掌术交流会2005年11月25-26日，中国上海上海东富龙科技有限公司，上海201109）[Z].