呼出气一氧化氮检测在咳嗽变异性哮喘中的诊断意义
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[摘要] 目的 评估呼出气一氧化氮（FeNO）检测在咳嗽变异性哮喘（CVA）诊断中的临床应用价值。 方法 整群选取2015年1―12月于深圳市第二人民医院呼吸科就诊的慢性咳嗽病例，其中确诊 CVA 83例，非CVA 166例，两组进行FeNO检测，比较两组的FeNO值，分析FeNO诊断CVA的最佳界值。结果 CVA组的FeNO值为（55.11±33.09） ppb （1ppb=1×10-9 moL/L） 显著高于其他病因慢性咳嗽组的（21.85±10.51） ppb ，差异有统计学意义（P
[关键词] 咳嗽变异性哮喘；呼出气一氧化氮；诊断；ROC曲线；肺功能测定
[中图分类号] R562 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）01（b）-0001-05
[Abstract] Objective To evaluate the clinical application value of expiratory air of nitric oxide test in the cough variant asthma. Methods Group selection the cases with chronic cough diagnosed in the department of respiration in Shenzhen Second People’s Hospital from January 2015 to December 2015 were selected， and 83 cases were diagnosed with CVA， and 166 cases were diagnosed with non-CVA， and the FeNO value of the two groups was compared， and the best cutoff points of CAV diagnosed by FeNO was analyzed. Results The FeNO value in the CVA group was obviously higher than that in the cause group， [（55.11±33.09） ppb vs （21.85±10.51）ppb]， （1ppb=1×10-9 moL/L）， and the difference had statistical significance（P
[Key words] Cough variant asthma； Expiratory air of nitric oxide； Diagnosis； ROC curve； Lung function test
咳嗽异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以咳嗽为主要或唯一临床表现的一种特殊类型哮喘，是引起慢性咳嗽的常见病因之一。具有发病率较高、发病年龄较广的特点，常常被误诊为支气管炎而延误治疗。CVA 的诊断主要依赖于患者的临床症状、气道高反应性并经过抗哮喘治疗后咳嗽缓解。支气管激发试验是临床判断气道高反应性常用的方法，但有一定的局限性：在吸入激发药物后诱发气道的痉挛，使支气管平滑肌收缩，部分咳嗽较剧烈患者不能很好配合检查；同时，若患者肺功能损害较重或伴有明显心功能不全时易发生命危险。目前，无创性的FeNO检查越来越多地应用于哮喘的诊断和监测。但是，界定咳嗽变异性哮喘的FeNO的折点数值目前尚无统一标准，FeNO值与肺功能之间的相关性也需进一步证实。该研究整群选取对2015年1―12月就诊于该院呼吸科的249例慢性咳嗽患者进行FeNO检测和支气管激发试验，将支气管激发试验阳性并对支气管扩张剂治疗有效的患者诊断为CVA，探讨FeNO检测在判定咳嗽变异性哮喘中的价值，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
整群选取就诊于该院呼吸科的慢性咳嗽患者。共有249例受试者入组，其中支气管激发试验阳性，并经支气管舒张剂治疗有效83例，依据指南诊断为咳嗽变异性哮喘（CVA）[1]， 非哮喘组166例。CVA组中男性40 例，女性43例，年龄（43.62±14.43）岁，非哮喘组中男性 86例，女性80 例，年龄（45.85±15.78） 岁；两组患者性别、年龄差异无统计学意义（P>0.05）。入选标准：①年龄为18～65岁，性别不限；②以咳嗽为主要或者唯一临床表现，咳嗽病程≥8周，X线示双肺未见明显异常；③能配合FeNO检测、肺功能和支气管激发试验。排除标准：①就诊前4周内有急性上呼吸道感染、肺部感染史；②4周内有全身或气道内吸入糖皮质激素史；③4周内有过敏性鼻炎急性发作及过敏性皮炎、湿疹史；④既往有支气管扩张症、COPD急性发作、肺间质纤维化等慢性呼吸道疾病史。
1.2 方法
1.2.1 肺功能测定 患者或患者家属知情同意，在放松状态下进行检测，受试者取坐位夹鼻，口接咬口器与肺量计相连，平静呼吸4～5次后完全吸气，然后用力、快速、完全呼气，在完全呼气后快速吸气至完全，休息片刻后重复上述步骤，至少完成3次，取FEV1和FVC最大值；
1.2.2 支气管激发试验 停用一切影响气道收缩或反应性的药物：检查前12 h停用β2肾上腺能受体激动剂和抗胆碱能药物，48 h停用茶碱和抗组织胺药物。采用Chai 氏测定法（间断吸入法），通过定量雾化吸入器 （Dosimeter） 从低浓度到高浓度逐次定量吸入组胺，每次吸气时间成人约为 0.6 s。每一浓度吸入 5 次。吸入后1 min作肺功能测定。继而倍增浓度吸入。在试验过程中，当 FEV1.0较基础值下降≥ 20%或达到最高激发剂量时停止，试验结束时给予沙丁胺醇吸入，如FEV1.0较基础值下降≥ 20%判断为激发试验阳性。
1.2.3 FeNO的测定 采用电化学法（Nixo Mino）。受试者于检测当天不能饮含酒精、咖啡因类饮料，嘱受试者先将肺内气体尽量呼出后，将口唇包紧过滤器，用力吸气约5 s，之后再嘱患者以平稳的气流速度将肺内气体排出，维持10 s左右，90 s后读取，要求控制在50 mL/s，测定结果以ppb（百亿分之单位，Parts PerBillion）表达；该实验均安排在肺通气功能检查之前进行。
1.3 统计方法
应用SPSS 16.00统计学软件进行分析数据，计量资料以（x±s）表示，组间相关及差异检验采用独立样本t检验。分类资料的比较采用χ2检验。以支气管激发试验为“金标准”，绘制受试者工作特征（receiver operator characteristic curve，ROC）曲线，以约登指数最大值为最佳阈值。相关性分析采用Spearman相关分析。P
2 结果
2.1 两组患者肺功能和FeNO水平的比较
比较CVA组与非CVA组肺功能和FeNO，其中CVA组FEV1、FEV1%per、FEV1/FVC、FeNO（ppb）与非CVA组比较，差异有统计学意义（P
2.2 FeNO与PD20-FEV1的相关性
该研究中，据Spearman相关性分析结果显示，CVA组患者的 FeNO与PD20-FEV1无线性相关性（r=-0.11，P=0.863>0.05）。
2.3 FeNO诊断咳嗽变异性哮喘的价值
以支气管激发试验为“金标准”，绘制FeNO诊断支气管哮喘的ROC曲线，其曲线下面积为0.871，95%可信区间为（0.818，0.925），见图1。约登指数最大值为0.72，相对应的诊断支气管哮喘的最佳阈值为31.5 ppb，此时的灵敏度为84.3%，特异度为88.0%。
3 讨论
该研究显示FeNO水平在CVA患者中显著高于对照组[（55.11±33.09） ppb vs （21.85±10.51） ppb]。CVA是支气管哮喘的一N特殊类型，本质上同于典型支气管哮喘，有气道炎症和气道重构，伴气道的高反应性，但临床症状不典型，以慢性咳嗽为主要表现，胸片无明显异常[2]。临床上常被误诊，部分患者病程长达数年未得到确诊，因此快速准确诊断哮喘的这一临床亚型，才能更好地指导临床医师选择恰当的治疗方案。1993年 Alving 等[3]首次发现了哮喘患者FeNO较正常人明显升高，且和炎性反应严重程度呈正相关。此后，FeNO的检测和应用越来越多，目前逐渐成为一种重要的哮喘炎性反应标志物[4-6]被广泛用于临床。该研究的结果显示，CVA中的FeNO水平明显高于非CVA组，表明 FeNO可以作为CVA中的炎性反应标记物，反映CVA的气道炎症水平，有助于CVA的诊断。2011 年美国胸科协会也肯定了 FeNO 在诊断嗜酸性气道炎症中的价值，推荐若患者咳嗽症状持续 2 周，且未使用激素就诊者，以夜间刺激性的咳嗽为主，当FENO大于切点高值，则可考虑诊断 CVA[7]。
通过绘制FeNO水平用于判定CVA的ROC曲线，曲线下面积为0.871，以31.5 ppb作为判定CVA的切点，此时的灵敏度为84.3%，特异度为88.0%。准确度0.72，因此 FeNO>31.5 ppb可以作为诊断CVA的预测值。目前的研究认为FeNO有助于哮喘的诊断，但对其诊断哮喘时的最佳切点无统一标准，波动于7～40 ppb[8-11]，该研究的结果为31.5 ppb，而AST 推荐：成人 FeNO > 25 ppd，儿童 > 20 ppd为炎症的切点值，结合患者的症状可以考虑CVA[7]。不同研究得到的FeNO最佳阈值的不同考虑与以下因素有关：①一般的研究中，对象的选取没有区分典型支气管哮喘及咳嗽变异性哮喘，两者症状表现不同，肺功能有差异，气道炎症反应程度应该也存在差异，因此FeNO值可能存在不同；② FeNO所受干扰因素较多，不同条件下检测的FeNO值可能存在差异，既往的研究对条件控制可能不一。因此有必要在标准操作规程下，进一步扩大受试者的样本量，区分不同的哮喘亚型，以制定适合不同人群的CVA的FeNO检测阈值。
该研究中部分CVA患者FeNO值并不高，甚至个别31.5 ppb，甚至少数患者高于50 ppb。NO释放量的大小与Th2细胞介导的嗜酸粒细胞性炎症程度相关，目前FeNO主要用于反应气道嗜酸粒细胞性炎症[12-14]，嗜酸粒细胞型与混合细胞型患者的FeNO水平均显著高于中性粒细胞型和寡细胞型哮喘患者的FeNO水平。小部分CVA患者FeNO值无增高这一事实进一步证明了哮喘是一种异质性疾病，临床上具有多种表型，除上常见的嗜酸粒细胞型哮喘外，还有其他炎症表型如中性粒细胞型哮喘、混合细胞型哮喘和寡细胞型哮喘[15]。该研究已经排除了过敏性皮炎、湿疹等可能引起FeNO升高的其他常见疾病，部分FeNO值>31.5 ppb的支气管激发试验阴性患者考虑与存在非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎有关。
气道炎症和气道高反应性是支气管哮喘的基本病理生理特征。关于气道反应性与气道炎症的关系的研究结论不一。有研究发现气道炎症与乙酰甲胆碱激发试验结果呈一定的相关性[16]，FeNO值与判断气道高反应性的常用定量指标PD20-FEV1之间呈负相关[17-18]。也有报道认为气道炎症与气道高反应性并不平行[19]。该研究结果显示FeNO值与FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred等肺功能指标无明显相关性，与既往研究[20-21]认为FeNO水平与包括FEV1%pred在内的肺功能指标无相关性的结论相符合。表明气道阻塞程度与气道炎症之间无显著的相关性。该研究同时也发现CVA患者的FeNO与PD20-FEVl之间也不存在剂量相关性，反应气道炎症水平的FeNO无法预测反应气道高反应性的PD20-FEVl之高低。尽管气道炎性反应是导致气道高反应性的主要影响因素，但哮喘患者的临床症状不等同于气道炎症，遗传因素、神经受体等因素均对气道高反应性造成影响。而一些临床和基础研究发现支气管高反应性与病理组织中EOS 浸润并不相关，最有力的证据是 EB 患者有明显的 EOS气道炎症，但却没有气道高反应性[22]。肺功能及FeNO测定从不同层面反映了哮喘的控制情况，即使肺功能正常的哮喘缓解期患者可能依然存在气道炎症，需结合 FeNO来评估气道炎症的控制情况。
综上所述，FeNO是判定气道嗜酸粒细胞性炎症的较好的指标，检测FeNO有助于预测、筛查、诊断CVA。通过对ROC曲线的描述可知，FeNO>31.5 ppb时诊断CVA具有较高的灵敏度和特异度。
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