雷公藤多苷联合丹参注射液对过敏性紫癜性肾炎患儿凝血机制的影响
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[摘要] 通过对常规治疗联合雷公藤多苷和常规治疗联合雷公藤多苷与丹参注射液的疗效进行随机对照研究，观察雷公藤多苷联合丹参注射液对过敏性紫癜性肾炎患儿凝血机制的影响，探讨雷公藤多苷联合丹参注射液治疗过敏性紫癜的治疗效果。研究结果显示，治疗前研究组D-D水平，APTT，PT，FIB，PLT和对照组无明显差异，治疗后研究组D-D水平，PT，FIB，PLT和对照组有明显差异，APTT和对照组无明显差异。治疗组有效率为90.38%，对照组为79.25%，2组比较有显著性差异；研究组和对照组不良反应发生率无明显差异。该研究结果认为雷公藤多苷联合丹参注射液治疗儿童紫癜性肾炎可提高疗效，改善患儿的凝血机制，未见明显不良反应，安全性好。
[关键词]雷公藤多苷； 丹参注射液； 过敏性紫癜性肾炎； 凝血机制
[Abstract] To observe the effect of tripterygium glycosides combined with Danshen injection on blood coagulation mechanism in children with allergic purpura nephritis， and investigate its treatment efficacy through a randomized controlled study. The results showed that before treatment， there were no significant differences in levels of D-D， APTT， PT， FIB and PLT between treatment group and control group； while after treatment， there were significant differences in levels of D-D， PT， FIB and PLT between two groups， but no difference in level of APTT. The effective rate was 90.38% in treatment group， significantly higher than 79.25% in the control group. There was no significant difference in incidence of adverse reactions between two groups. The results suggested that tripterygium glycosides combined with Danshen injection can enhance treatment efficacy and improve blood coagulation mechanism of children in the treatment of purpura nephritis， with high safety and no adverse effects.
[Key words] tripterygium glycosides； Danshen injection； allergic purpura nephritis； blood coagulation mechanism
doi：10.4268/cjcmm20161129
紫癜性肾炎（Henoch Schonlein purpura nephritis，HSPN）在小儿泌尿系统疾病中较为常见，目前发病机制并不十分清楚，认为与自身免疫系统有关[1-2]。继急性肾炎和原发性肾病综合征之后，居小儿肾脏疾病第3位，以学龄儿童较为多见，约占住院患儿泌尿系统疾病的8%[3]。近年来研究表明，大约有15%过敏性紫癜性肾炎患儿发展为迁延性肾病，8%的患儿发展为肾功能衰竭，故HSPN应引起高度重视[4]。目前大量研究认为，过敏性紫癜是全身性血管炎疾病，自身免疫紊乱是引起血管炎的关键因素[5-6]，而凝血和纤维机制紊乱是导致HSPN的重要原因[7]。早期应用抗凝药物可有效改善HSPN患儿的微循环，减少并发症发生，缩短治疗疗程[8]。丹参注射液可抑制多种凝血因子，可抗凝，纠正纤溶，降低血液黏度，微循环，雷公藤多苷也具有一定的抗凝效果，目前有文献报道联合应用雷公藤多苷和丹参注射液治疗HSPN可明显改善患儿的高凝状态[9-10]。目前雷公藤多苷联合丹参注射液治疗HSPN的报道较少，需要随机对照试验进一步证实。本文采用雷公藤多苷联合复方丹参注射液治疗过敏性紫癜性肾炎患儿，观察治疗对患儿凝血机制的影响。
1 材料与方法
1.1 研究设计
本研究采用随机平行对照的试验方法，评价雷公藤多苷联合丹参注射液治疗过敏性紫癜性肾炎的临床效果及对患儿凝血机制的影响，首先由统计学专家给出统计数表，简单随机化法将患儿按1∶1分为2组，研究开始后，临床医生负责招募受试者，开始治疗前，医生至研究课题组随机分配管理负责人员处领取封闭随机的信封，根据信封内的研究方法对患儿用药，研究医生在打开封闭信封前不知道患儿是采用研究用药还是对照用药。
1.2 纳入标准
本研究纳入2014年1月至2014年12月在李惠利东部医院就诊的HSPN患儿进行研究，纳入标准：①符合实用儿科学中过敏性紫癜的诊断标准[11]；②过敏性紫癜病程6个月内，出现血尿（肉眼血尿或镜下血尿）和/或蛋白尿（24 h尿蛋白>150 mg；1周内3次微量尿蛋白大于正常值；1周内3次尿常规蛋白阳性），符合过敏性紫癜性肾炎的诊断标准[12]；③年龄2～16岁；④符合诊断标准，分型为血尿兼蛋白尿者；⑤有肾脏病理检查结果，病理分级为Ⅰ～Ⅲ级；⑥患儿疾病病程小于3个月；⑦未接受过免疫抑制剂或糖皮质激素治疗；⑧患儿家长对研究知情并签署知情同意书，经医院伦理委员会批准并全过程跟踪。
1.3 排除标准
①不符合纳入标准者；②系统性红斑狼疮导致的患儿肾损害、IgA肾病、急性肾小球肾炎、肾炎性肾病；③合并病毒性肝炎、菌血症、败血症等感染性疾病；④持续性高血压或肾功能不全者；⑤对受试药物过敏者；⑥血小板减少性紫癜、造血或凝血机制障碍；⑦伴随精神、神经系统疾病，有认知障碍者；⑧拟入组其他临床研究者。
1.4 剔除、脱落、中止研究标准
①不符合纳入标准，误纳入组者；②依从性差，未按规定服用，影响疗效判定者；③治疗期间出现伴随疾病，需改变用药者；④治疗期间病情加重，需要更改治疗方案者；⑤强烈要求退出研究者；⑥失访者。
1.5 研究方法
入组的受试者随机接受下列2种治疗方法中的1种：对照组采用HSPN常规西医治疗，包括抗血小板聚集、糖皮质激素、抗组胺等内科治疗[13]，采用雷公藤多苷（江苏美通制药有限公司，批准文号国药准字Z32021007，10 mg），1.5 mg・kg-1・d-1，分3次口服[14]，最大剂量
1.6 观察指标
1.6.1 疗效评价 参考2005年中医药学术发展大会制订的紫癜性肾炎疗效判定标准[16]：①治愈，症状与体征消失，24 h尿蛋白定量
1.6.2 血液指标 治疗前、4周、12周后抽取患儿空腹肘静脉血，纤维蛋白原（FIB）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间、血小板（PLT）和D-二聚体（D-D）水平变化。
1.6.3 不良反应 治疗期间每周检测患儿血常规、肝肾功能，注意症状和体征变化，观察2组的不良反应发生情况。
1.7 统计学处理
本研究数据均输入Excel表中，建立数据库，由不了解研究内容的第三方统计人员进行统计学处理，数据分析采用SPSS 20.0软件，计量资料采用±s表示，采用t检验，组内不同时间点数据采用重复测量数据的方差分析，计数资料以率表示，采用χ2检验，等级资料采用非参数秩和检验，以P
2 结果
2.1 患儿入组情况及一般资料
本研究共纳入109例患儿，随机分为研究组55例和对照组54例。研究组误纳入组2例，脱落1例，无中止研究者，共纳入统计52例；对照组误纳入组1例，无脱落和中止研究者，共纳入统计53例。2组患儿性别、年龄、病程等一般资料对比无统计学差异，具有可比性，结果见表1。
2.2 血尿转阴、蛋白尿转阴情况对照
治疗后，研究组24-UP（24 h尿蛋白定量）（0.3±0.04） mg・L-1，对照组24-UP（0.8±0.03）mg・L-1，且2组血尿转阴、蛋白尿转阴情况对照差异有统计学意义（P
2.3 治疗效果比较
研究组有效率为90.38%，对照组为79.25%，2组比较，差异有统计学意义（P
2.4 D-D比较
治疗前2组D-D差异无统计学意义，治疗后2组D-D较治疗前均降低（P
2.5 PT比较
治疗前2组PT差异无统计学意义，治疗后2组PT较治疗前均降低（P
2.6 APTT比较
2组在APTT治疗前后均无统计学差异，治疗后组间变化无统计学意义，结果见表6。
2.7 FIB比较
治疗前2组FIB差异无统计学意义，治疗后2组FIB较治疗前均降低（P
2.8 PLT比较
治疗前2组PLT差异无统计学意义，治疗后2组PLT较治疗前均降低（P
2.9 不良反应比较
对照组无明显不良反应，研究组出现发热1例，皮疹1例，发生率3.85%，且2组患儿便血黑便等症状均已消失，2组比较，χ2=2.000，P=0.157，差异无统计学意义。
3 讨论
过敏性紫癜是学龄前儿童常见的血管变态反应性疾病，HSPN是其严重并发症之一，HSPN是儿童常见的继发性肾小球疾病，位居儿科住院泌尿系统疾病的第4位[17]。过敏性紫癜的发生发展中IgA介导的免疫炎症反应、凝血和纤溶系统的激活发挥着重要作用，研究发现，HSPN患儿肾小球内和新月体纤维蛋白抗原免疫荧光检查阳性，说明过敏性紫癜性肾炎患儿肾小球内存在凝血过程[18-19]。
D-D是血液凝固和微血栓的中间产物，也是交联纤维蛋白特异性的降解产物，D-D的水平升高说明体内存在继发性纤溶亢进，可作为体内存在高凝状态的分子标志物[20-21]。研究显示[22]，D-D在HSPN急性期水平升高，且升高程度与病情严重程度和预后均相关。研究组D-D在4周、12周下降水平均高于对照组，说明雷公藤多苷联合丹参注射液组抗凝效果优于常规治疗。PT可检测外源性凝血方面系统有无障碍，当血液中抗凝物质增多时，PT时间会明显延长，本研究结果显示，在治疗4周、12周时，研究组PT时间明显长于对照组，说明在联合应用雷公藤多苷和丹参注射液后，体内的抗凝物质增多，PT水平上升。APTT为内源性凝血功能的筛选试验，2组患儿治疗前、治疗4周、治疗12周时APTT组内、组间差异均无统计学意义，说明2组对内源性凝血机制无明显影响。FIB又称为凝血因子Ⅰ，是可溶性糖蛋白，是诱导红细胞聚集的主要因素，FIB升高说明血浆黏度明显升高，FIB和D-D联合升高说明体内存在高凝状态和血栓性疾病[23]。本研究中，雷公藤多苷联合丹参注射液组FIB下降水平优于对照组，结合D-D下降趋势，进一步说明雷公藤多苷联合丹参注射液可降低HSPN的高凝状态。本研究结果还显示，研究组治疗效果明显优于对照组，说明雷公藤多苷联合丹参注射液可提高HSPN的治疗效果，二者联合可增强抗凝效果，降低HSPN的高凝状态可能是增强治疗效果的作用机制之一。
研究组具有更好的抗凝效果可能与雷公藤多苷和丹参注射液均有抗凝作用有关。雷公藤多苷是雷公藤的提取物，有对抗炎症的作用，在肾小球疾病的治疗过程中，具有类肾上腺皮质激素的作用，可抑制系膜增生、降低血液粘滞度、纠正纤溶障碍，从而减轻肾脏病变的程度，且没有皮质激素的副作用，同时还能缓解患儿便血黑便等症状[24]。丹参的成分之一为丹酚酸B可降低血浆TXB2的水平和TXB2/6-Keto-PGF1α的比值，明显抑制血浆血小板粘附性，48 mg・kg-1即可发挥明显的抑制效果[25]。丹参的成分之一丹参素可延长凝血时间，抑制血小板聚集，降低血液粘滞度[26]。丹参的成分丹参酮可降低血小板内的Ca2+浓度，抑制p-选择素活化，抑制血小板的粘附和聚集，可改善患者的高凝状态[27]。
综上所述，雷公藤多苷联合丹参注射液治疗儿童紫癜性肾炎可提高疗效，改善患儿的凝血机制，未见明显不良反应，安全性好。本研究的不足之处为：①因为单中心研究，纳入病例数较少，但结果提示有进一步纳入病例，进行多中心研究的价值；②本研究仅就雷公藤多苷联合丹参注射液的治疗效果和抗凝效果做了研究，虽然初步证明二者具有抗凝增强的效果，但协同作用的机制尚有待进一步研究。
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