鲑鱼降钙素联合基础药物治疗老年骨质疏松疗效的汇总分析
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【关键词】 鲑鱼降钙素;老年骨质疏松;疗效;汇总分析
【摘要】 目的 对公开发表的鲑鱼降钙素联合基础药物治疗老年骨质疏松的文献进行汇总分析并评价鲑鱼降钙素联合其他基础药物与单纯使用基础药物治疗老年骨质疏松的疗效差异。方法 对中国期刊全文数据库(cnki)、中国生物医学文献数据库(cbm)、重庆维普数据库(vip)、英文数据库pubmed中关于鲑鱼降钙素联合其他基础药物治疗老年骨质疏松和单用基础药物治疗老年骨质疏松的随机对照文献进行归纳，将其结果进行汇总分析。按照cochrane系统评价方法对纳入研究的文献质量进行评价，用revman 4.2.8软件进行统计分析。结果 纳入文献11篇，共1 043例患者;其中治疗组556例，对照组487例。各研究基线资料具有可比性，均报道有随机但未提及分配隐藏。汇总分析显示两组统计学差异显著。结论 鲑鱼降钙素在治疗老年骨质疏松上具有明显的作用，但由于高质量的文献很少，样本量有限，仍需做深入研究。
【关键词】 鲑鱼降钙素;老年骨质疏松;疗效;汇总分析
随着中国人口老龄化的加剧，骨质疏松患者也在成倍的增加，给社会、患者及患者家庭带来了严重的困扰。骨质疏松的病理基础是一种骨吸收大于骨重建的负平衡，其临床表现主要包括腰背酸痛和骨折。鲑鱼降钙素是从鲑鱼中提取的一种具有抑制骨吸收、促进骨重建的肽类激素，可以从抑制破骨细胞活性、数量和调节成骨细胞活性及数量两方面来促进骨的生成〔1〕。鲑鱼降钙素还具有中枢抑制作用，它可以减轻患者疼痛，增强患者顺应性提高生活质量。近年来，国内学者已有许多关于鲑鱼降钙素联合基础药物治疗老年骨质疏松疗效的报道，但由于单个样本量较小，以致其疗效无法得到广泛的认同。本文利用循证医学的基本原理和方法对鲑鱼降钙素联合基础药物治疗老年骨质疏松疗效进行综合分析，旨在为鲑鱼降钙素联合基础药物治疗老年骨质疏松提供循证医学依据。
1 材料与方法
1.1 资料检索
通过中英文检索词：“老年骨质疏松”，“鲑鱼降钙素”，“osteoporosis”，“salmon calcitonin”，分别在中国生物医学文献数据库cbm(1978?2009.12)，维普中文科技期刊全文数据库vip (1989?2009.12)，中国期刊全文数据库cnki(1994?2009.12)以及pubmed(1966?2009.12)数据库中，收集公开发表的有关鲑鱼降钙素联合其他基础药物(主要为钙类)治疗老年骨质疏松的临床研究资料。
1.2 文献纳入标准
①原始文献必须是包含全文的一次文献;②原始文献必须是随机对照试验(rct)或者临床对照试验(cct) ;③文献中观察组的治疗措施必须是鲑鱼降钙素联合其他基础钙类药物治疗，而对照组则为单独使用基础钙类药物治疗;④研究对象必须是确诊的老年性骨质疏松症患者，且诊断标准明确;⑤原始文献的观测指标为：骨密度、骨痛和骨代谢，或至少具有三者中的一个，且应有具体数值。
1.3 文献剔除标准
①原始文献未设对照组;②原始文献对照组中含有鲑鱼降钙素治疗;③重复发表的文献;④综述性文献;⑤原始文献报道不清楚，如摘要与文中报告数据不符。
1.4 资料提取
仔细研究筛选符合要求的文献，由两名评价员独立提取纳入研究资料，着重提取：①第一作者;②观察组和对照组的治疗措施;③观察组与对照组的患者例数;④检测指标：骨密度、骨痛和骨代谢。评价员对结果进行交叉核对，如遇分歧或价值观点不同通过讨论解决。
1.5 统计学分析
采用cochrane协作网提供的revman 4.2.8软件进行统计分析，先对研究进行异质性分析，检验水准p<0.1差异具有统计学意义。若各研究存在异质性(p<0.1)，则采用随机效应模型分析;反之则采用固定效应模型分析。对于计数资料合并结果以比值比(or)表示，计量资料合并结果以合并值加权均数差(wmd)表示，同时计算95%可信区间(ci)。文献发表性偏倚用漏斗图分析。
2 结 果
2.1 检索结果
共检索到397篇文献，按照纳入与剔除标准，有15〔2～15〕篇文献符合要求，且全部为中文文献。其中文献1因数据有出入而被排除，文献7因jadad评分为0分而被排除，文献14，15因观测指标无具体数值而被剔除，余下11篇文献被纳入。纳入对象全部为老年骨质疏松患者，共有1 043例。其中观察组556例，对照组487例。治疗组为鲑鱼降钙素联合其他基础药物治疗老年骨质疏松，对照组为单纯的基础药物治疗，未发现空白对照研究和使用安慰剂治疗者。所有纳入文献有8篇报道不良反应发生，主要包括：面部一过性潮红、轻度恶心、呕吐及腹胀等。未做特殊处理，一般于减轻药量和休息后恢复。见表1。
2.2 纳入研究的方法学质量分析
所有纳入试验均为pct和cct，对于老年骨质疏松都有明确的诊断标准和疗效标准。在随机化方法上，所有研究均无随机方法的具体描述，只简单提及为随机。有2篇文献提及有无退出及原因，其余文献未交代。所有文献均对数据进行统计处理，且有统计学意义。其中6篇采用χ2检验，5篇采用t检验，余下1篇采用χ2检验结合t检验的方法进行数据处理。表1 鲑鱼降钙素联合基本疗法治疗骨质疏松纳入文献基本情况
2.3 疗效分析
2.3.1 骨痛合并效应量分析
对选取的11篇文献进行分析，有9篇纳入骨痛的研究。首先对计数资料按照二分类型进行统计。凡文献中结果记录为治愈、显效、有效、改善等良性变化划为有效，记录为无效、差等不良变化划为无效;治疗组和对照组均按此进行。纳入各研究原始数据、效应量及合并效应量分析，经异质性检验χ2=0.83,df=7，p=1.00，认为入选的研究具有同质性，支持固定效应模型。i2=0%，说明组间差异达到最小。合并or值为10.83，95%可信区间为(7.14～16.44)，合并效应检验z=11.19，p<0.000 01。数据显示：鲑鱼降钙素联合基础药物与单独使用基础药物相比更具改善老年骨质疏松患者骨痛的作用，差异具有统计学意义。
2.3.2 敏感性分析
为了判断汇总分析结果的稳定性。进行固定效应模型与随机效应模型之间结果的比较，采用随机效应模型进行合并效应量统计分析。得到随机效应模型合并or值为10.84，95%可信区间为(7.14～16.46)，合并效应检验z=11.20，p<0.000 01。与固定效应模型分析结果基本一致，提示汇总分析结果可信。
2.3.3 腰椎骨密度分析
综合分析11篇文献，有8篇纳入腰椎骨密度分析，其异质性检验结果为:χ2=25.43,df=7(p=0.000 6),i2=72.5%，说明个别研究不具有统计学同质性,但考虑到各个研究具有临床同质性( 患者年龄、性别、临床表现及病程基线情况等在两组间基本一致)，故采用随机效应模型进行汇总分析，综合检验结果:z=11.67,p<0.000 01,wmd = 0.07(0.06,0.08)。说明鲑鱼降钙素联合基础药物治疗老年骨质疏松比单独使用基础药物治疗对腰椎骨密度有更好的改善作用，差异具有统计学意义。
2.3.4 股骨颈骨密度分析
根据文献提供数据的实际情况，共有5篇文献被纳入股骨颈骨密度的研究。其异质性检验结果：χ2=7.62,df=4(p=0.11),i2=47.5%。说明各研究间异质性小，故采用固定效应模型进行汇总分析。综合检验结果:z=6.12,p<0.000 01,wmd=0.05(0.03,0.06)。结果显示：鲑鱼降钙素联合基础药物比单独使用基础药物对老年骨质疏松患者的股骨颈骨密度改善作用更强，差异具有统计学意义。
2.3.5 骨代谢分析
由于所纳入的文献，骨代谢测量指标不统一，故不适宜做汇总分析，只能做描述性研究。从5篇文献的总体上看，观察组在使用鲑鱼降钙素后，患者骨转化率降低，而对照组在治疗前后无明显差异。说明鲑鱼降钙素具有抑制骨转化，防止骨吸收的作用。
2.4 发表偏倚评估
由于腰椎骨密度改变的汇总分析采用的是随机效应模型，因此无法绘制漏斗图。而骨痛改善和股骨颈骨密度改变的汇总分析采用的是固定效应模型，可以通过绘制漏斗图来观察是否存在发表偏倚。漏斗图分布基本对称，提示存在发表偏倚的几率不大。漏斗图分布不对称，提示可能存在发表偏倚。
3 讨 论
鲑鱼降钙素是防治老年骨质疏松的常用药物，其副作用小，使用范围广。具有很强的抑制骨吸收和调节骨代谢的作用，对因老年骨质疏松引起的骨痛也有很好的疗效。本汇总分析中，关于骨痛的研究文章同质性较好，漏斗图分析发现几乎不存在发表偏倚。分析数据结果显示：鲑鱼降钙素组骨痛的改善情况远较基础药物组好，差异具有统计学意义。虽然用于腰椎骨密度改变研究的文献存在一定的异质性，但该研究所包含的病例具有临床同质性，经汇总分析发现鲑鱼降钙素组腰椎骨密度增加较基本药物组高，差异具有统计学意义。关于股骨颈骨密度的研究，可能因为对于阴性结果的未发表文献无从考察，导致了发表偏倚，但该研究同质性较好，汇总分析结果显示鲑鱼降钙素组股骨颈骨密度较基础药物组提高，差异具有统计学意义。而关于骨代谢的描述性分析也显示，鲑鱼降钙素具有降低骨转化率，抑制骨吸收的作用。
汇总分析虽有其科学合理的一面，但其结果也受到许多因素(入选文献的数量、总样本量的大小、发表的偏倚、分析方法本身的缺陷)的影响。在本汇总分析中，由于所纳入研究列数有限，仅为公开发表的文献，且文献质量均偏低，使得汇总分析的可靠性和说服力受到影响。因此，在以后的临床试验设计中应充分考虑，将各种偏倚发生的可能性降到最小，同时报道临床试验时需对方法学描述更为详细具体。
研究结果显示，鲑鱼降钙素联合基础药物治疗老年骨质疏松可以改善患者的骨痛情况并提高其骨密度。是一种有效的治疗老年骨质疏松的方法,且其副作用小，值得推广使用。但鉴于纳入的样本量太少，质量偏低，使论证强度受到一定限制，仍需高质量、大样本的随机临床对照试验来解决。
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