雌激素对神经保护的作用机制
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【摘要】雌激素作为一种类固醇激素，除具有生长、发育、生殖功能方面的作用外，还具有保护神经细胞的作用，但该神经保护作用机制尚未明确。目前的机制研究主要集中于三大途径，即经典的雌激素核受体介导的基因组作用机制、非基因组MAPK-ERK或PI3K-Akt作用机制以及不依赖于受体的抗氧化作用机制。每个机制之间相互联系，共同作用产生神经保护效应。每一个通路所发挥的作用可能随组织类型、神经类型、受体表达情况和神经细胞外界微环境等因素的不同而发生改变。
【关键词】雌激素；雌二醇；神经保护作用；雌激素受体
【中图分类号】R167【文献标志码】A
雌激素（Estrogen，E）是一种类固醇激素，主要来源于卵巢，此外肾上腺皮质、胎盘和等也分泌少量雌激素，其中起主要生理作用的是雌二醇（Estradiol，E2）。雌激素与孕激素共同维持女性的月经周期和生殖功能，促进女性性器官成熟、第二性征出现，目前临床上主要用于治疗妇科相关疾病。近几年，大量研究表明雌激素除具有生长、发育、生殖功能方面的作用外，还具有保护神经细胞的作用，能降低阿尔兹海默病[1， 2]、帕金森病[3]、脊髓或脑损伤[4， 5]等中枢神经系统疾病的发病率。
目前雌激素的神经保护作用机制尚未明确，已有的研究认为雌激素对中枢神经及外周神经的保护作用分为受体依赖性效应和非受体依赖性效应。作用机制研究主要集中于基因组作用机制、非基因组作用机制、抗氧化及线粒体功能调控作用机制[6]。生理浓度的E2主要发挥前两种机制，而较高剂量的非生理浓度主要通过第三种机制发挥作用[7]。
1经典的基因组作用机制
生理剂量的雌激素主要通过经典的基因组作用机制与其核受体结合发挥其神经保护作用[8]。
雌激素受体（Estrogen receptor，ER）属于甾体类激素超家族的核受体，是一种调节E2作用的配体激活的核转录因子，目前发现有ERα和ERβ两种亚型，分别由Green 等[9]在1986年和Kuiper 等[10]在1996克隆出来。两种ERs在组织分布上存在明显差异，子宫、乳腺、阴道及胎盘等主要以ERα为主；前列腺、、卵巢、心血管系统、免疫组织及中枢神经系统等以ERβ为主。ERα与ERβ具有共同的基本结构框架：N末端、中央的DNA结合结构域（DNA binding domain，DBD），以及C末端的配体结合结构域（Ligand binding domain，LBD）。N末端中有一个不依赖于配体的激活功能区1（Activation function-1，AF1），可能调节配体与ERs的结合[11]，调节靶基因的转录。不同物种的ERα和ERβ的AF-1功能各不相同。ERα和ERβ的DBD的氨基酸序列有90%的相似度，故两种受体结合的靶基因序列基本相似[12]。 C末端的LBD中存在一个依赖于配体的激活功能区2（Activation function 2，AF2），主要调节配体与ERs的结合，ERs的二聚化与靶基因表达的激活。ERα和ERβ的DBD的氨基酸序列仅有53%的相似度，因此两种受体的配体不全相同[13]。ERs通过靶基因启动区的活化蛋白1（Activating protein 1， AP-1）位点调节靶基因的转录，ERα和ERβ在调节基因表达方面也存在差异。当受体与配体结合后，ERα-AP-1位点的激活促进雌激素反应性目的基因的转录的作用，相反地，ERβ-AP-1位点的激活抑制目的基因转录[14]。
核内ERs在未与配体雌激素结合时，以非活化的抑制复合体形式存在于靶细胞中。当雌激素与ERs结合后，ERs的构象改变并从多蛋白抑制复合物中释放出来，发生同源或异源二聚化转入核内，在细胞核内与目的基因增强子区的雌激素反应元件（Estrogen response element，ERE ） 结合[15， 16]，顺式激活或抑制目的基因，如激活脑源性神经营养因子和在氧化应激反应和DNA损伤修复中起重要作用的脱嘌呤核算内切酶（Apurinic endonuclease，APE1） 的转录和表达[17]，发挥神经营养作用和促损伤神经细胞的修复；抑制Sonic Hedgehog的抑制因子Hedgehog相互作用蛋白（Hedgehog-interacting Protein ，HIP），促进神经修复和血管再生[18]。除ERE途径外，还可通过调节AP-1或特异蛋白-1（Specific protein-1，SP-1）增强子元件与转录因子Fos和Jun之间的相互作用来调节基因转录[19]，在神经受损后促进的周围神经的再生，并在再生过程全部完成后抑制突触再生[20]。
2雌激素非基因组作用机制
人们在雌激素作用机制的探索中发现， E2的拮抗剂并不能完全抵消雌激素对神经细胞的保护作用[19]，这个未被抵消的作用可能是通过非ERE介导的基因转录机制。此种作用途径不同于雌激素经典基因组途径，为"非基因效应或快速反应"。在快速非基因组机制中，目前较为认同的假说是膜受体理论。雌激素与雌激素膜受体结合，快速激活和磷酸化神经元丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）-细胞外信号调节激酶（Extracellular signal-related kinases，ERK）[21]和磷脂酰肌醇3激酶（Phosphotidylinositol-3-kinase，PI3K）-Akt信号传导途径[22]，通过级联反应诱导胞内信号转导蛋白发挥其快速调节作用，促进细胞存活、抑制凋亡、细胞代谢和增殖等重要细胞功能。
E2通过非基因组机制直接舒张血管，增加神经组织周围血流量， 此外E2还能通过该途径活化内皮细胞和神经元内一氧化氮合成酶的活性来舒张血管[23-25]。
一氧化氮（Nitric oxide，NO）能引起阴道血管的扩张、增加血流量，是增强功能的生理介质。一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS）常表达于盆内脏神经神经元，大多数分布于人类海绵体和阴道以及动物的子宫和阴道中。NOS有三种亚型，即神经元型一氧化氮合酶（nNOS）、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。nNOS和iNOS具有神经毒性作用，eNOS具有神经保护作用。雌激素能够通过其作用来提高大鼠eNOS活性，促进NO的合成来扩张大鼠阴道血管，此外还促进nNOS的表达[24， 26]，发挥神经毒性效应来减少靶神经密度。雌激素对NOS的效应具有种属差异性，去卵巢后的雌兔中的和阴道组织NOS活性及nNOS和eNOS代偿性表达增强，以代偿生殖器平滑肌胶原比值的降低，而雌激素替代治疗下调NOS活性[25]。
快速非基因组机制作用不同于经典基因组机制作用，后者一般需要数小时，具有延缓效应，前者作用快速仅持续数秒或数分钟，且无新的蛋白质的合成。雌激素的基因组作用与非基因组作用间可能有相互作用[27]。
3抗氧化和线粒体功能调控作用机制
雌激素虽然对已生成的ROS仅具有轻微的清除作用，但其能与高度水溶性的抗氧化剂和谷胱甘肽协同，通过防止脂质过氧化、蛋白质氧化以及DNA损伤来预防对线粒体有损伤作用的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）的生成[28]。雌激素能通过调节ATP和ROS的生成、稳定线粒体膜电位，维持Ca2+平衡以及调节线粒体基因和蛋白的表达来维持线粒体功能[8]。
在中枢神经系统与外周神经系统中，雌激素不仅可以通过经典的基因组作用机制发挥其神经保护的作用，还可以通过非基因组作用机制作用于神经细胞、血管内皮细胞、小胶质细胞及星形胶质细胞等间接发挥神经保护作用。在雌激素对神经细胞的保护作用不仅仅依赖单一的作用机制而独立发挥作用，而是多个机制共同作用而产生的结果。每一个通路所发挥的作用可能随组织类型、神经类型、受体表达情况和神经细胞外界微环境等因素的不同而发生改变。
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（收稿日期：2013-11-14）