脓毒症急性肾损伤早期预警指标的研究进展
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[摘要] 随着医疗技术的发展，脓毒症作为一种危重病，其发病机制及发病特征逐渐被人们认识。在积极抗炎治疗的同时，预防各种并发症的发生对降低脓毒症患者病死率及改善预后意义重大。其中急性肾损伤（AKI）是脓毒症常见的严重并发症。如不能够早期诊断，及时采取保护措施，肾功能将可能急剧恶化，使肾替代治疗使用率明显上升，进而显著增加住院时间、医疗费用以及病死率。近年来动物实验及临床研究发现，有多种生物标志物在AKI早期诊断方面较血肌酐、尿量变化等传统指标存在优势，表现出更高的敏感性和特异性。本研究通过对肾小球、肾小管损伤以及其他与脓毒症AKI诊断相关的生物标志物进行综述，为脓毒症AKI的早期预警提供方向。
[关键词] 脓毒症；急性肾损伤；生物标志物；早期预警
[中图分类号] R631 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）01（a）-0044-04
[Abstract] With the development of medical technology， sepsis as a kind of critical illness， which pathogenesis and characteristics are gradually recognized. At the same time of active anti inflammation treatment， prevention of various complications is significant to reduce mortality and improve the prognosis of patients with sepsis. Acute kidney injury （AKI） is a common and severe complication of sepsis. If it could not be diagnosed as early as possible and take protective measures in time， renal function will be dramatically worse， the use of renal replacement therapy will be significantly increased， and the length of hospital stay， medical expenses and mortality will be significantly increased. In recent years， animal experiment and clinical study find that a variety of biomarkers have advantages than traditional indicators such as serum creatinine， urine volume changes in the early diagnosis of AKI， showing higher sensitivity and specificity. In this study， we review the biological markers related to the diagnosis of AKI in patients with glomerular and tubular injury， as well as other biomarkers， to provide direction for early warning of sepsis AKI.
[Key words] Sepsis； Acute kidney injury； Biomarker； Early warning
脓毒症（Sepsis）是急诊科重症监护室常见的危重病，病死率一直偏高，当并发急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）后，预后更差，病死率明显高于脓毒症非AKI患者。早期判断脓毒症AKI的发生，尽早采取有效的、针对性的措施，有利于改善脓毒症患者预后，降低病死率[1]。传统的肌酐、尿量监测由于其滞后性，无法足够敏感地对脓毒症AKI的发生进行早期预警。随着对脓毒症所致AKI病理生理机制及蛋白组学的深入研究，一些潜在的生物学标志物不断被发现。这些生物标志物在血液及尿液中表达和积累，升高时间早于血肌酐和尿量的变化，理论上可用于AKI早期诊断，预警脓毒症AKI的发生。
1 脓毒症AKI发病机制及诊断现状
脓毒症所致AKI的机制尚不完全清楚，但相关实验表明[2-3]，脓毒症AKI的发病特点在于肾小球滤过下降后，肾小管不断损伤、直至永久性肾损伤的连续过程，在此过程中肾脏低灌注起到了始动作用，同时氧化激、炎性反应、肾脏微循环的改变也起到了重要的作用。有越来越多的证据表明[4]，脓毒症所致AKI主要是缺血所致，进而导致肾脏炎性反应和功能障碍，临床特点往往是少尿，随着病情加重，血肌酐逐渐升高。2002年急性透析质量倡议（ADQI）提出了RIFLE分级诊断标准，2005年AKI网络工作组（AKIN）又在RIFLE基础上修改制订了新的标准。2012年KDIGO了AKI临床实践指南，兼顾了RIFLE和AKIN标准，在AKI的诊治方面更加全面。梅长林等[5]认为不断出现新的AKI定义和分期，其核心并没有本质上的进步，诊断仍然依赖血肌酐和尿量这两个不太可靠的功能指标。由于肾脏强大的代偿能力，血肌酐常常要等到肾损伤已达到50%以上才会开始升高，而尿量的变化也可以受到尿路梗阻、脱水以及利尿剂应用等多种临床因素的影响[6]。要想更好地对AKI进行定义和分期、实现早期诊断，就要研究出更好的肾脏结构损伤标志物。
2.3 毒症AKI相关其他生物标志物
2.3.1 可溶性髓系细胞触发受体-1（sTREM-1） sTREM-1是免疫球蛋白超家族的一个受体成员，主要表达于血液中性粒细胞、单核细胞表面。感染发生时，激活sTREM-1表达，并释放入体液，而在非感染性炎性反应中表达则无明显变化，提示sTREM-1是区分感染性和非感染性疾病的指标。有研究[23]发现尿sTREM-1水平在脓毒症AKI确诊后8 h即显著上升，此后持续维持在高浓度水平，而血肌酐在24 h时才较基线值有明显增高，其诊断时间远早于血肌酐。同时该研究检测了血sTREM-1水平发现AKI和非AKI组无显著性差异，提示尿sTREM-1是脓毒症AKI发生的危险因素。然而，sTREM-1介入AKI的机制尚不能完全清楚。除了全身炎性反应，在肾脏局部的炎性反应也有助于增加尿sTREM-1分泌。为了进一步探讨sTREM-1在这一过程中的作用，Su等[24]进行了大规模多中心队列研究，旨在揭示sTREM-1在脓毒症AKI中的诊断价值。该研究目前正在进行中，如果成功，尿sTREM-1将是脓毒症相关AKI良好的标志物，可能有助于临床无创性诊断和监测。
2.3.2 神经生长因子-1（Netrin-1） Netrin-1是一种层粘连蛋白相关的分泌分子，最初被发现广泛表达于神经系统，后来发现在各种组织和器官（肺、胰腺、乳腺、肾脏和血管）也有表达，调节他们的生长、分化和迁移。正常肾小管上皮细胞，小鼠没有或低表达，在受损的肾脏中高度表达。Tu等[25]研究发现，尿Netrin-1在脓毒症AKI患者入住ICU后1 h明显升高，3～6 h达到高峰，48 h后仍可维持高水平状态，而血肌酐在24 h才开始升高。但相关的研究不多，还需更多研究来确定Netrin-1在脓毒症AKI早期诊断方面的价值。
3 小结
以上可以作为脓毒症AKI预警指标的生物标志物均在早期诊断方面较血肌酐等传统指标存在优势，各个生物标志物有其自身的优缺点，在不同的病理生理状态下表达情况各有不同，相关研究仍有待进一步开展。同时也需要发现其他更加适用于脓毒症AKI的早期预警指标。通过对它们的研究，脓毒症AKI将会在这些生物标志物的早期预警下，得以早期干预，及时采取肾脏保护措施，从而降低病死率，改善预后。
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（收稿日期：2016-10-16 本文编辑：张瑜杰）