抑肽酶在体外循环肺保护机制中的作用

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作者：魏磊，刘标，梁永年，陈亦江

【关键词】 肺保护

摘要：目的研究CPB的肺损伤和抑肽酶的肺保护作用。方法 选择24例患者随机分为两组(各12例)，实验组在体外循环机中加入抑肽酶10万KIU/Kg；对照组则不用抑肽酶。动态检测两组患者左右房中性粒细胞（PMN）、血小板（Pt）、IL-6、IL-10、TNF-α、肺泡氧合指数（OI）。结果 两组转流前左、右房PMN、Pt无显著差异，对照组主动脉开放心脏复跳后5分钟检测左房PMN、Pt明显低于右房（P<0.05）；实验组左、右心房血中PMN、Pt无明显差异（P>0.05）。CPB开始后，两组桡动脉血IL-6、IL-10、TNF-α进行性增高，对照组IL-6、TNF-α增高更显著（P<0.05）。实验组IL-10增高更显著（P<0.05）。 CPB后实验组患者肺泡氧合指数（OI）明显低于对照组（P<0.05）。结论 抑肽酶能通过保护血小板，抑制炎症因子IL-6、TNF-α的产生，并能加速抗炎因子IL-10的释放，从而抑制白细胞的激活、肺内聚集和扣留，减轻体外循环后肺损伤和通气功能障碍，改善术后肺功能。

关键词：抑肽酶；体外循环；肺保护；

Protective Effect of Aprotinin on Lungs in Cardiopulmonary Bypass Patients

Abstract: OBJECTIVE To evaluate the protective effect of aprotinin on lungs in cardiopulmonary bypass(CPB) patients. METHODS 24 patients undergoing open-heart surgery under CPB were randomly divided into two groups: control group and test group.The test group received the aprotinin. PMN and platelet(Pt) count, interleukin-6(IL-6) , interleukin-10(IL-10), tumor necrosis factor-α(TNF-α) and alveolar oxygenation index(OI) were recorded perioperatively in both groups.RESULTS PMN and Pt counts in the left atrial blood were significantly lower than that in the right atrium 5 min after aorta was unclamped in the control group(P<0.05). The plasma levels of IL-6 and TNF-α in the test group were significantly lower than the control group(P<0.05) .IL-10 in the test group increased compared with the control group(P<0.05) .OI in the control group was significantly higher than in the test group.CONCLUSION Aprotinin could protect lungs during cardiopulmonary bypass.

Key words：aprotinin; cardiopulmonary bypass; pulmonary pretect

体外循环（CPB）由于炎性反应和缺血再灌注损伤，对肺组织造成不同程度的损害。据报导CPB术后因肺部合并症死亡的病人约占CPB术后总死亡率的1 / 3［1，2］。我们对24例体外循环的患者应用了抑肽酶，从细胞分子生物学的角度研究CPB的肺损伤和抑肽酶的肺保护作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择24例CPB患者，男13例，女11例，年龄7～58岁，平均31.6±17.5岁。其中房间隔缺损（ASD）6例，室间隔缺损（VSD）8例，二尖瓣置换（MVR）10例。所有患者均无肺、肝、肾和凝血功能障碍，术前一周内未使用激素和影响凝血功能的药物。

1.2 实验方法

将患者随机分为实验组（n=12）和对照组（n=12），实验组将抑肽酶（批号040201，丽珠集团丽宝生物化学制药有限公司）10万KIU/Kg于体外循环开始后直接加入体外循环机血液中；对照组除不用抑肽酶外，其他条件均相同。动态检测两组患者左右房中性粒细胞、血小板、IL-6、IL-10、TNF-α、肺泡氧合指数（OI）。

1.3 CPB方法

全部患者采用Sarns 8000型体外循环机、西京-87型鼓泡式氧合器。CPB中鼻咽温度为25～30℃ ，监测患者活化凝血时间（ACT）≥600s，停机后以1.2～1.5 比1的鱼精蛋白中和体内肝素。

1.4 标本采集

所有患者经左右房采集转流前、主动脉开放心脏复跳后5min血液检测中性粒细胞（PMN）、血小板（Pt）。于麻醉诱导（T1）、转流前5min（T2）、转流30min（T3）、主动脉开放后5min（T4）、CPB结束后1h（T5）、CPB结束后5h（T6）自桡动脉抽血，用放免法测定IL-6、IL-10、TNF-α（试剂盒由北京中国原子能科学研究院提供）。分别于麻醉诱导和CPB结束时测定由下列公式计算肺泡氧合指数（OI）OI=（FiO2 × 气道平均压×100）/ PaO2 。

1.5 数据处理

所有数据均经Taylor公式校正，采用均数±标准差（±s）表示，用t检验，两因素分析用方差分析，所有资料均用SPSS软件包进行统计学处理，P<0.05认为有统计学差异。

2 结果

2.1 两组一般资料均无显著性差异（P>0.05），见表1。表1 两组患者年龄、体重、转流时间、心脏停搏时间（略）注：与对照组相比 * P>0.05

2.2 两组转流前左、右房PMN、Pt无显著差异，对照组主动脉开放心脏复跳后5min检测左房PMN、Pt明显低于右房PMN、Pt（P<0.05）；实验组左、右心房血中PMN、Pt无明显差异（P>0.05），表2。表2 两组转流前心脏复跳后5min左、右房PMN、Pt值（略）注：与右房血相比*P<0.05

2.3 CPB开始后，两组桡动脉血IL-6、TNF-α进行性增高，于主动脉开放心脏复跳后达到最高，后逐渐下降，但仍高于CPB前，对照组增高更显著（P<0.05）。CPB开始后，两组桡动脉血IL-10进行性增高，于主动脉开放心脏复跳后达到最高，后逐渐下降，但仍高于CPB前，实验组增高更显著（P<0.05），见表3。表3 两组桡动脉血（略） 注：与CPB前比*P<0.05，与对照组比#P<0.05

2.4 对照组组患者肺泡氧合指数（OI）CPB后比麻醉诱导时增高，且与实验组有明显差异（P<0.05），见表4。表4 CPB后与麻醉诱导时的肺泡氧合指数（略）注：与对照组相比*P<0.05

3 讨论

目前CPB术后肺损伤仍是一个主要的并发症。肺损伤是多因素的，与补体的激活，粒细胞、血小板肺内聚集，肿瘤坏死因子、白介素IL-6、IL-8等炎症细胞因子增加有关。尽管血液稀释和破坏、微栓塞、组织器官灌注不足等多方面因素综合作用导致肺损伤［3］，但近来研究认为：肺脏的"热"缺血再灌注损伤和CPB触发"全身炎症反应"是造成术后肺功能严重受损的主要原因。引起肺损伤的机制是肺在缺血、缺氧状态下，血管内皮细胞释放某些物质，刺激血液中的白细胞于再灌注期进入肺组织中， 在肺内聚集、扣留，中性粒细胞隔离于肺内也是肺损伤的主要原因［4］，由此产生和激活大量的细胞因子如IL-6、TNF-α和氧自由基，造成肺血管内皮、肺泡基底膜及肺间质损伤，肺血管通透性增加，造成肺损害，影响肺功能。而IL-10是一种理想的抗炎因子，一方面抑制单核巨噬细胞的增殖、激活、迁移和黏附；另一方面抑制炎症因子的合成和分泌。

抑肽酶是从牛肺、胰腺或其他组织提取出的一种多肽丝氨酸碱性蛋白酶抑制剂。抑肽酶能抑制纤溶酶、激肽释放酶等多种蛋白酶，减少CPB中产生的炎性蛋白酶，减轻肺脏和全身炎症反应 ［5］，保护血小板，抑制炎症因子IL-6、TNF-α的产生和激活，并能加速抗炎因子IL-10的释放，从而抑制"全身炎症反应"，保护肺功能。

我们研究表明：对照组主动脉开放心脏复跳后5min检测左房PMN、Pt明显低于右房PMN、Pt，实验组左、右心房血中PMN、Pt无明显差异，可见抑肽酶能减少CPB期间PMN、Pt扣留在肺组织内。CPB开始后，对照组IL-6、TNF-α增高更显著，实验组IL-10增高更显著，说明抑肽酶能抑制炎症因子IL-6、TNF-α的产生，并能加速抗炎因子IL-10的释放，抑制CPB引起炎症反应。 由于CPB后肺组织的炎性反应，造成CPB后两组患者肺泡氧合指数有显著差异，提示实验组肺泡氧合功能较好。所以，我们认为抑肽酶能通过保护血小板，抑制炎症因子IL-6、TNF-α的产生，促进抗炎因子IL-10的释放，从而抑制白细胞的激活、肺内聚集和扣留，减轻体外循环后肺损伤和通气功能障碍，改善术后肺功能。

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