呼吸道变应性炎症相关Th细胞因子的研究进展
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[摘要] 呼吸道变应性炎症是呼吸系统疾病常见病理学改变，发生机制复杂，多种细胞因子参与其调控，T淋巴细胞相关因子一直是研究的焦点。本文综述了以干扰素-γ（IFN-γ）、白介素（IL-12）、白介素-2（IL-2）为代表的th1细胞，白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5）、白介素-9（IL-9）、白介素-13（IL-13）为代表的Th2细胞，以及白介素（IL-17）为代表的Th17细胞与呼吸道变应性炎症的关系，希望有助于进一步寻找研究呼吸道炎症发病机制的切入点，探索新的治疗靶区，为呼吸道变应性炎症防治提供更广阔的思路和前景。
[关键词] 呼吸道疾病；变应性炎症；T淋巴细胞
[中图分类号] R714.253 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）06（a）-0031-04
[Abstract] Allergic inflammation of respiratory airway is a common pathological alteration in disease of respiratory system with complicated pathogenesis. Multiple types of cytokines are involved in its regulation， in which T lymphocyte cytokines is always the focus of investigations. This thesis reviewed the relationship between Th1 cells [characterized by the expression of Interferon-γ （IFN-γ）， interleukin-12 （IL-12） and interleukin-2 （IL-2）] Th2 cells [characterized by the expression of interleukin-4 （IL-4）， interleukin-5 （IL-5）， interleukin-9 （IL-9） and interleukin-13 （IL-13）]. Th17 cell [characterized by the expression of interleukin-17 （IL-17） and Allergic inflammation of respiratory airway]， with the hope that this will contribute to the further researches on an entry point for investigating the pathogenesis of allergic inflammation of respiratory airway， to explore new therapeutic target， and provide broader mind and prospect for the prevention of allergic inflammation of respiratory airway.
[Key words] Respiratory infectious diseases； Airway allergic inflammation； Regulatory T cells
随着环境污染的不断加重，空气质量日趋恶化，呼吸系统疾病的发病率逐年攀升，呼吸道感染、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、肺癌患者与日俱增，已经越来越引起人们的普遍重视。咳嗽变异性哮喘是呼吸系统常见的疾病之一，咳嗽变异性哮喘是慢性咳嗽的首要病因（占30%左右），而且大约四分之一的咳嗽变异性哮喘患者可能向典型哮喘转变，严重影响了人们的身体健康和生活质量。
咳嗽变异性哮喘与典型哮喘的发病机制是相似的，以嗜酸性粒细胞等多种细胞参与的气道慢性炎症与气道高反应性为特点。呼吸道变应性炎症以炎症细胞浸润为主要病理学特征，是呼吸系统疾病常见病理学改变。其本身属于变应性和免疫性疾病，亦常以变应性和免疫性因素为诱发因素， 可以说免疫机制在炎性反应，特别是慢性炎性反应中极其重要[1]。呼吸道变应性炎症发生机制复杂，多种细胞因子参与其调控。细胞因子主要由T淋巴细胞产生， 包括白介素（IL）、干扰素（IFN）等，参与机体细胞免疫反应，并在免疫应答中起调节作用[2]。Th1/Th2失衡是呼吸道变应性炎症发病的重要基础，Th1、Th2、Th17类细胞因子的作用并不是孤立存在的，它们之间相互调控、相互影响，组成细胞因子网络，发挥生物学效应。Th1与Th2细胞处于动态平衡，可有效维持机体细胞和体液免疫功能，研究表明[3]呼吸道变应性炎症与Th1/Th2类细胞因子失衡关系密切，Th1/Th2细胞比例降低是呼吸道变应性炎症发生主要因素， 且Th2类细胞因子优势表达是其形成及进展的关键机制。也有研究发现Th17细胞是一类起负调节作用CD4+、CD25+ T细胞亚群，主要分泌IL-17（IL-17A和IL-17F），可抑制呼吸道变应性炎症的免疫反应。现就呼吸道变应性炎症相关的Th细胞因子的研究进展综述如下：
1 Th1类细胞因子与呼吸道变应性炎症
Th1细胞为抗菌免疫细胞，主要分泌IL-2、IL-12等，介导巨噬细胞活化，产生IFN-γ清除细胞内病原体，参与细胞免疫反应和细胞分化的调节。
1.1 IFN-γ与呼吸道变应性炎性反应
IFN-γ主要由Th1细胞产生，是巨噬细胞活化一个必要的细胞因子，其生物学功能特性：促进细胞表达MHC-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子；Th0细胞分化为Th1细胞，并抑制Th2细胞的增殖；促进B细胞分化，产生IgA、IgG、IgM等抗体，促进Ig类型转换；激活巨噬细胞、促进其活化；激活血管内皮细胞；抑制IL-4依赖的IgE合成等。激活巨噬细胞，加强活化血管内皮细胞，抑制IgE依赖的IL-4合成等。
20世纪80年代中期，有人认为嗜酸性粒细胞是哮喘发病机制中重要的炎症效应细胞。谢正福等[21]发现支气管哮喘患者，将重组IL-5注入肺段支气管24 h后，支气管肺泡灌洗液中酸性粒细胞显著增加。鉴于IL-5是支气管哮喘呼吸道炎症的关键性调节因子，IL-5可作为治疗靶点，通过阻止IL-5的合成或阻断IL-5受体活性治疗哮喘，将成为综合治疗哮喘的新途径。
2.3 IL-9与呼吸道变应性炎症
白细胞介素-9（IL-9）由Uyttenhove等在1988年首次提出。在哮喘发病机制中，IL-9作用于不同的炎性细胞或组织细胞时所产生的生物学效应不同[22]。其生物特性能够促进T细胞在不依赖于抗原环境下克隆扩增，加强Th2类细胞因子的表达[1]；促进B1亚型淋巴细胞扩增，在调控免疫球蛋白合成过程中起重要作用。
诱导嗜酸粒细胞成熟来增加组织中的嗜酸粒细胞，作用于呼吸道黏膜上皮，刺激其黏蛋白和趋化因子；增加肥大细胞的存活率，促使骨髓中肥大细胞释放，参与中性粒细胞诱导的炎性反应；加强平滑肌细胞凝聚嗜酸粒细胞及中性粒细胞的能力。
IL-9属于Th2细胞因子，广泛参与以Th2为特征的如变应性鼻炎、鼻息肉、慢性支气管炎、支气管哮喘等呼吸道炎性病变的病理生理过程，与此同时IL-9亦被认为呼吸道疾病的候选基因和治疗靶向目标。吉均祥等[23]通过临床实验发现变应性鼻炎患者外周血中IL-9呈高表达状态。近年来，IL-9 单克隆抗体已开始用于急性哮喘治疗的动物实验中，抗IL-9单克隆抗体可明显降低哮喘小鼠模型的肺嗜酸性粒细胞和淋巴细胞炎性反应，降低气道高反应性，抗IL-9单克隆抗体对慢性哮喘小鼠模型的炎性反应亦具有调节作用。因而抗IL-9单抗在治疗呼吸炎症性疾病时可作为临床治疗的一种有潜力的技术。
2.4 IL-13与呼吸道变应性炎症
IL-13在1993年被发现。IL-13主要由活化的Th2细胞、肥大细胞、气道平滑肌细胞、CD8+T细胞等产生。IL-13 可通过使嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞趋化作用，增加呼吸道黏液的分泌，提高气道反应性，加重呼吸道阻塞情况。IL-13 在多种变态反应性疾病中起着独特而重要的作用。其生物学活性和功能主要是促进B细胞增殖分化，诱导B细胞产生IgE，调节人体抗体类型之间转换；IL-13能够诱导嗜酸性粒细胞产生；在支气管黏膜层选择性聚集嗜酸性粒细胞、T细胞；参与维持气道黏膜Th2细胞因子表达，提高黏液分泌，使气道壁增厚。
IL-13与变态反应性疾病有关。呼吸道变应性炎症的患者IL-13水平升高[24]，且气道黏膜中IL-13mRNA阳性细胞明显增加，经治疗后IL-13水平则有一定程度的降低[25]。高蔚等[26]提出用布地奈德福莫特罗后患者血清IL-13 下降，表明布地奈德福莫特罗尚可控制全身异常的炎性反应。因此，以IL-13为靶点进行免疫干预，可减少或阻断IL-13及IgE的产生，从而提高变应性炎症的治疗效果。
3 Th17与呼吸道变应性炎性反应
Infante-Duarte等首次提出了Th17细胞，Th17细胞亚群，一个与Th1和Th2细胞亚群不同的独立分支，Th17细胞能够分泌IL-17、IL-21、IL-22等多种细胞因子，其中IL-17是最主要的效应细胞因子，Th17细胞作用主要通过IL-17来发挥的。IL-17能诱导趋化因子IL-8释放，激活气道内中性粒细胞，并促进其聚集，这与慢性气道炎症性的气道重塑关系极为密切。IL-17作用于嗜酸粒细胞，可释放细胞因子和化学介质，加重气道炎症。有研究表明[27-28]，过敏性哮喘患者的肺组织、痰液、肺泡灌洗液以及外周血中，IL-17水平均偏高，IL-17水平与气道高反应的严重程度呈正相关。最近研究提示，IL-17参与哮喘气道重塑，IL-17拮抗剂可减少黏液分泌、降低平滑肌层厚度。
综上所述，Th1/Th2失衡是气道变应性炎症发病的重要基础，Th1、Th2、Th17类细胞因子的作用并不是孤立的，它们共同组成细胞因子网络，相互调控、相互协同、相互影响，共同发挥生物学效应。虽有许多机制仍未阐明，但随着细胞因子研究的深入，呼吸道炎症发病分子机制逐步探索，将有助于其治疗新作用靶点的发现，拓宽呼吸道变应性炎症防治思路，为防治呼吸道变应性炎症提供更好的前景。
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（收稿时间：2016-02-01 本文编辑：赵鲁枫）