巢式病例对照研究在HIS真实世界参麦注射液疑似过敏因素分析中的应用
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[摘要] 参麦注射液由红参和麦冬组成，现代药理学研究表明其具有强心、抗心律失常、增强心脏耐缺氧能力和抗菌等功效。然而作为中药注射剂的一种，参麦注射液同样存在致过敏反应等安全性问题。巢式病例对照研究（nested case-control study，NCCS） 是将传统的病例对照研究和队列研究的一些要素进行组合后形成的一种研究方法，医院信息系统（hospital information system，his）再现了临床诊疗的真实世界，提供了参麦注射液临床应用的海量数据信息，该文基于全国20家三级甲等医院的医院信息系统，采用NCCS方法对使用参麦注射液后发生过敏反应与未发生过敏反应的患者年龄、性别、入院病情、过敏史、用药剂量、溶媒及合并用药等具体信息及真实世界临床应用特征进行比较，探讨可能使参麦注射液产生过敏反应的因素，方法学上是可行的，但致过敏因素的最终发现与确定还需要药学实验与临床前瞻性研究等进一步证实。
[关键词] 巢式病例对照研究；HIS真实世界；参麦注射液；可疑过敏因素；Logistic回归
参麦注射液由红参和麦冬组成，具有益气固脱、养阴生津、生脉之功效[1]。然而参麦注射液作为中药注射剂的一种，成分较为复杂，在生产过程中，酶、蛋白质等大分子物质往往难以提纯，《中国药典》也未做不溶性检测规定，若这些物质直接进入血液，可刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，进而易引起变态反应[2]。另外参麦注射液的辅助材料为聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，如果患者对其过敏，也可能会引起过敏性哮喘，甚至休克等[3]。HIS提供了参麦注射液临床应用的海量数据信息，基于这些数据信息进行分析研究，有助于发现导致过敏反应发生的可疑因素。
巢式病例对照研究是将传统的病例对照研究和队列研究的一些要素进行组合后形成的一种研究方法，又分为前瞻性巢式病例对照研究（prospective nested case-control study）和回顾性巢式病例对照研究（retrospective nested case-control study）2种。顾名思义，前者的研究时间在于从现在到将来，而后者的时间点在于从过去到现在[4]。本文基于全国20家三级甲等医院的医院信息系统，采用回顾性巢式病例对照研究，分析导致参麦注射液过敏反应发生的可疑因素，旨在为前瞻性研究与临床安全用药提供方向与思路。
1 材料与方法
1.1 研究目的 在于分析导致参麦注射液过敏反应发生的可疑因素，为前瞻性研究及临床安全用药提供基础支撑。
1.2 数据信息 本文研究数据来源于全国20家三级甲等综合医院HIS 中的住院患者信息，参照集成数据仓库构建模式整合为HIS 数据仓库，对其中使用参麦注射液患者的住院信息，主要包括患者一般信息、诊断信息、医嘱信息、实验室检查记录等几方面内容进行分析研究。
1.3 过敏组与对照组 回顾性巢式病例对照研究的对照组是用匹配方法进行选择的，即对数据信息队列内的每一个新病例，在其内部按年龄、性别等因素选择条件相同或相近、尚未发生相同结局的一个或几个数据对象作为该病例的对照，通常每个病例选择4～5个匹配作对照[1，5]。本文令使用参麦注射液前和使用参麦注射液期间均未使用过地塞米松、异丙嗪（非那根）、氯雷他定、维生素C和葡萄糖酸钙等抗过敏药，但在停用参麦注射液24 h内使用过敏药者作为过敏组，并进一步将过敏组分成3个亚组，分别为开始使用参麦注射液至停止使用参麦注射液时间为0～1，1～2，2～7 d，将其作为过敏组a、过敏组b与过敏组c。同时，将开始使用参麦注射液后，未使用过地塞米松、异丙嗪（非那根）、氯雷他定、维生素C和葡萄糖酸钙等抗过敏药，并且开始使用参麦注射液至停止使用参麦注射液时间大于7 d的患者作为对照组。采用随机抽样方法在纳入标准的患者中按照1∶4比例进行配比，以年龄±5岁、性别相同作为配比条件，同时一个患者作为一组的匹配后便不再作为下一组匹配的备选对象。
1.4 分析内容 确定过敏组与对照组后，从HIS整个研究队列的资料中抽出上述2组病例的相关信息，诸如年龄、性别、入院病情、过敏史、溶媒、用药剂量及合并用药等，作为分析内容。
1.5 统计方法 过敏组与对照组进行均衡性检验，计数资料进行卡方检验，计量资料比较采用t检验；并基于ONE-Way ANOVA 分析所得数据，运用Logistic 回归分析对导致过敏反应发生的可疑因素进行相关性分析等，得到相关研究结果。
2 结果
2.1 纳入人数 符合纳入标准的过敏组有491人，其中包括过敏组a 359人，过敏组b 35人，过敏组c 97人；对照组有1 964人，按匹配条件给过敏组匹配对照，则对照组a有1 436人，对照组b有140人，对照组c有388人。
2.2 匹配效果 年龄：过敏组a 359人，信息缺失80人，有年龄记录279人，平均58.95岁，最小3岁，最大95岁；对照组a 1 436人，信息缺失187人，有年龄记录1 249人，平均58.69岁，最小4岁，最大92岁。过敏组b 35人，信息缺失9人，有年龄记录26人，平均53.73岁，最小19岁，最大80岁；对照组b 140人，信息缺失17人，有年龄记录123人，平均54.47岁，最小15岁，最大81岁。过敏组c 97人，信息缺失31人，有年龄记录66人，平均57.02岁，最小11岁，最大90岁；对照组c 388人，信息缺失55人，有年龄记录333人，平均58.07岁，最小9岁，最大95岁。可见年龄匹配效果良好。
性别：过敏组a 359人，信息缺失120人，239人参与分析，其中男性128人（53.56%），女性111人（46.44%）；对照组a 1 436人，信息缺失302人，1 134人参与分析，其中男性595人（52.47%），女性539人（47.53%）。过敏组b 35人，信息缺失10人，25人参与分析，其中男性17人（68.00%），女性8人（32.00%）；对照组b 140人，信息缺失17人， 123人参与分析，其中男性77人（62.60%），女性46人（37.40%）。过敏组c 97人，信息缺失25人，72人参与分析，其中男性43人（59.72%），女性29人（40.28%）；对照组c 204人，信息缺失2人，202人参与分析，其中男性198人（59.10%），女性137人（40.90%）。可见，性别匹配效果良好。
2.3 可疑过敏因素 入院病情：过敏组a 359人，其中病情危急者57人（15.88%），病情危急一般者302人（84.12%），对照组a 1 436人，其中信息缺失61人，1 375人参与分析，病情危急者190人（13.82%），病情一般者1 185人（86.18%）。经卡方检验，P=0.320 2，无统计学意义，2组入院病情危重程度没有差异。过敏组b 35人，其中病情危急者6人（17.14%），病情一般者29人（82.86%），对照组b 140人，其中信息缺失6人，134人参与分析，病情危急者24人（17.91%），病情危急一般者110人（82.09%）。经Fisher 精确检验，P=1.000 0，无统计学意义，2组入院病情危重程度没有差异。过敏组c 97人，其中病情危急者12人（12.37%），病情危急一般者85人（87.63%），对照组c 388人，其中信息缺失17人，371人参与分析，病情危急者75人（20.22%），病情一般者296人（79.78%）。经卡方检验，P=0.077 0，无统计学意义，2组入院病情危重程度没有差异。可见，过敏组患者与对照组患者在入院病情危重程度方面没有差别。
过敏史：过敏组a 359人，其中有过敏者26人（7.24%），病情危急一般者333人（92.76%），对照组a 1 436人，其中有过敏者127人（8.84%），病情危急一般者1 309人（92.76%）。经卡方检验，P=0.331 0，无统计学意义，2组过敏史没有差异。过敏组b 35人，其中有过敏者2人（5.71%），病情危急一般者33人（94.29%），对照组b 140人，其中有过敏者11人（7.86%），病情危急一般者129人（92.14%）。经卡方检验，P=0.274 7，无统计学意义，2组过敏史没有差异。过敏组c 97人，其中有过敏者3人（3.09%），病情危急一般者94人（96.91%），对照组c 388人，其中有过敏者46人（11.86%），病情危急一般者342人（88.14%）。经卡方检验，P=0.007 9，有统计学意义，2组过敏史比例不同。可见参麦注射液使用2～7 d亚组的过敏组与对照组患者的过敏史不同，可能是导致过敏反应发生的因素之一。
溶媒：过敏组a溶媒记录2 701条，其中0.9%氯化钠注射液记录1 668条（61.75%），5%葡萄糖注射液记录918人（33.99%），葡萄糖氯化钠注射液记录115条（4.26%）。对照组a溶媒记录13 567条，其中0.9%氯化钠注射液记录7 238条（53.35%），5%葡萄糖注射液记录5 908人（43.55%），葡萄糖氯化钠注射液记录421条（3.10%）。经卡方检验，P
用药剂量：过敏组a 359人，信息缺失40人，有单次给药剂量记录（若一人对应多条剂量，取中位数）者319人，平均用药剂量84.61 mL，最小剂量20 mL，最大剂量200 mL，标准差27.80 mL；对照组a 1 436人，信息缺失118人，有单次给药剂量记录者1 318人，平均用药剂量68.30 mL，最小剂量10.50 mL，最大剂量200 mL，标准差25.33 mL。经Wilcoxon检验，P
合并用药：本文运用条件Logistic回归建模分析，采用逐步选择法筛选变量，根据联合用药的频数选择参与Logistic回归建模分析的联合用药，以对何种药物与参麦注射液联用使用容易或不容易引发过敏做出初步判断。首先，对过敏组a与对照组a进行比较，根据联合用药频次情况，选择频次大于或等于100的药物，共33种药物参与建模分析。结果见表1，过敏组与对照组相比，参麦注射液与地西泮、美托洛尔联合使用发生过敏的情况往往更少，同时并未筛选到可疑的联合用药因素。
然后进行过敏组b与对照组b的比较，根据联合用药频次情况，选择频次大于或等于10的药物，共47种药物参与建模分析。结果见表2，过敏组与对照组相比较，参麦注射液联合使用甘露醇、甲硫氨酸维B1、维生素B6、依达拉奉等药物的患者发生过敏的可能性往往很大，而联合使用肝素的病人发生过敏的情况往往较少。
最后，进行过敏组c与对照组c的比较，根据联合用药频次情况，选择频次大于或等于20的药物，共69种药物参与建模分析，见表3。过敏组与对照组相比较，参麦注射液联合使用高渗氯化钠、肌苷、泮托拉唑等药物发生过敏的可能性往往较大，而与氢氯吡格雷、三磷酸胞苷、硝酸异山梨酯发生过敏反应的可能往往更少。
3 讨论
与普通的中药制剂相比，中药注射剂起效迅速、作用强，由于其直接进入血管、皮下或肌肉组织，且中药成分复杂，使用不合理等因素，使得中药注射剂的不良反应主要为速发型，且大部分为变态反应，尤其是Ⅰ型变态反应[6-7]。中药注射剂中存在的多肽等大分子物质等属于完全抗原，能直接使人致敏；使机体呈敏感状态，并且除药物本身成分外，制剂中的添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋形剂及在进行化学合成时产生的杂质和药物本身的氧化、还原、分解、聚合等所形成的杂质均能成为过敏原物质而致机体过敏，从而诱发各种类型的超敏反应。同时，患者个体差异也是造成过敏反应发生的因素之一，少数过敏体质患者用药后会发生严重的过敏反应。另外，老年人一般伴有多系统疾病，抵抗力低下，耐受力下降，脏器功能也下降，往往易发生变态反应[8]。参麦注射液作为中药注射剂的一种，亦会有过敏反应的发生。
目前开展中药注射剂上市后临床安全性研究有多种方法，如基于已发表文献中的相关信息进行文献计量分析、基于一定时期、一定范围医院内相关病例的病例对照研究以及大规模前瞻性队列研究等。然而，文献计量研究会受到文献质量与发表偏倚的限制；病例对照研究易产生回忆偏倚，论证强度较低[5，9]；队列研究由于过敏反应发生率相对较小，往往要求样本量大，随访时间长，产生的科研费用也相对较高[5，9]。相比以上几种方法，巢式病例对照研究是目前较为适合于中药注射剂上市后过敏反应研究的药物流行病学方法之一，既可以通过匹配使在一定程度上减少或避免混杂因素，又可以使过敏组与对照组之间具有较好的均衡性和可比性[5，9]，使论证更为有力。因而，本文以参麦注射液为例，基于巢式病例对照研究探讨导致中药注射剂发生过敏反应可疑因素的研究方法，为中药注射剂上市后安全性评价研究提供一个重要思路。研究结果显示，过敏组与对照组在年龄、性别方面匹配良好，并发现过敏组患者与对照组患者在入院病情危重程度方面没有差别，在参麦注射液使用2～7 d的亚组里，患者过敏史可能是导致过敏反应发生的因素之一。另外，无论哪个亚组，溶媒均是导致过敏反应发生的可疑因素之一。同时，在参麦注射液使用0～1 d的亚组里，其与地西泮、美托洛尔联合使用发生过敏反应的情况往往更少，而未筛到可疑致敏的联合用药。在参麦注射液使用1～2 d的亚组里，其联合使用甘露醇、甲硫氨酸维B1、维生素B6、依达拉奉等药物发生过敏反应的可能性往往很大，而联合使用肝素发生过敏反应的情况往往较少。在参麦注射液使用2～7 d的亚组里，其联合使用高渗氯化钠、肌苷、泮托拉唑等药物发生过敏反应的可能性往往较大，而与氢氯吡格雷、三磷酸胞苷、硝酸异山梨酯发生过敏反应的可能往往更少。
由上可见，本文尝试基于回顾性巢式病例对照研究分析可能导致参麦注射液发生过敏反应的因素，方法学上是可行的。但研究的一个局限性在于HIS提供的是回顾性数据，并且来自HIS中患者个体之间的溶媒、用药剂量与合并用药各不一致，而回顾性NCCS研究本身亦不规定患者使用的剂量、溶媒、联合用药等干预因素，因而可疑过敏因素的最终发现与确定还需要药学实验与临床前瞻性研究等进一步证实。
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Analysis of questionably allergic factors to parenterally administered
Shenmai——a nested case control study using hospital information system data
WANG Lian-xin1， TANG Hao2， XIE Yan-ming1*， YANG Wei1
（1.Institute of Basic Research in Clinical Medcine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；
2. Renmin University of China， Beijing 100872， China）
[Abstract] Parenterally administered Shenmai， made from constituents of Ginseng Rubra Radix and Ophiopogonis Radix has， confirmed by modern pharmacological studies， the function of increasing cardiac hypoxia tolerance and anti arrhythmic and antibacterial properties. However， parenterally administered Shenmai is also prone to cause allergic reactions， which is clearly a safety issue. NCCSs combine elements from case-control and cohort studies. HIS data provides real world clinical information on the use of parenterally administered Shenmai. To explore suspected allergic factors this article compares specific information of those who showed allergies to those who didn't in the real world clinical application based on HIS data from 20 nationwide hospitals. Data includes age， gender， severity and type of allergic response， dosage， solvents used in the medication′s preparation and drugs used in combination with parenterally administered Shenmai. Whilst this methodology is a possible route of exploration， ultimately pharmaceutical experiments and prospective clinical studies are required to identify and confirm factors related to allergic reactions.
[Key words] nested case control study； hospital information system real world； parenterally administered Shenmai； questionable allergic factors； logistic regression
doi：10.4268/cjcmm20131820