低频重复经颅磁刺激在癫痫治疗中的应用进展
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大连市友谊医院神经内科 116000
癫痫作为神经科第二大类疾病，影响到约0.5-2%的患者[1]，其社会问题严重。目前癫痫的治疗主要是药物治疗，但是仍有约20%的患者不能得到有效的控制，发展成难治性癫痫。部分难治性癫痫可以选择手术治疗，手术治疗除了有脑部损伤及术后仍需要服用抗癫痫药外，仍有部分患者无法得到有效控制。故难治性癫痫期待新的治疗方法。自从1981年磁刺激应用于周围神经的研究，1985年Baker等在英国皇家医院Merton实验室应用它刺激大脑皮层以来，磁刺激成为神经系统疾病研究、诊断新途径[2]，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）则是1989年在经颅磁刺激基础上发展而来，近年来被广泛应用于广泛应用于治疗癫痫、精神疾病（抑郁症、精神分裂症）及其他神经系统疾病[3-4]，如脑血管疾病的康复、运动障碍疾病的治疗。本文就低频重复经颅磁刺激在癫痫治疗中的应用进展做一综述。
一 重复经颅磁刺激的原理
重复磁刺激是基于法拉第电磁原理利用流入磁线圈的时变电流，产生时变脉冲磁场，通过空间耦合产生感应电场，使磁线圈作用范围内的可兴奋性组织产生兴奋。重复经颅磁刺激与经颅磁刺激均应用脉冲磁场作用于脑组织，诱发一定强度的感应电流，使神经细胞去极化并产生诱发电位。但重复经颅磁刺激在神经元不应期也进行刺激，兴奋更多水平走向的联接神经元，产生兴奋性突触后电位总和，使皮层之间的兴奋抑制联系失去平衡。
低于1Hz的重复经颅磁刺激称为低频重复经颅磁刺激。重复经颅磁刺激的不同频率刺激可能对皮层代谢及脑血流有不同影响，如高频刺激可能导致局部代谢水平增高，而低频刺激则可能导致降低[5]。此外，重复经颅磁刺激调节脑功能还可能通过影响对脑内神经递质及其传递、不同脑区内多种受体包括5羟色胺、NMDA等受体基因表达[6]。
二 低频重复磁刺激在癫痫治疗中的现状
目前重复经颅磁刺激治疗癫痫的机制尚不十分清楚。可能的机制为：重复经颅磁刺激对癫痫状态下皮质兴奋的调节主要是通过诱导突触间长时程抑制（long-term depression， LTD）实现的。目前研究表明，低频重复经颅磁刺激可以诱导产生突触间的LTD，从而逆转受损突触的功能，改善海马神经元的可塑性[7]。Froc等[8]通过动物实证实，低频重复经颅磁刺激诱导的LTD可最终导致大脑神经皮质突触的重塑，使抑制性突触活动增强，同时兴奋性突触活动减弱，进而抑制痫性放电，减少癫痫发作间期和发作期的尖波和棘波数量。
目前已有大量动物实验证明低频重复经颅磁刺激可以减少癫痫的发作。Rotenberga等通过红藻氨酸诱导的大鼠癫痫模型发现，0.5Hz和0.75Hz的重复磁刺激可以减少癫痫的发作[9]。Hu Qisheng等观察到无创低频重复经颅磁刺激能明显降低青霉素所致癫痫大鼠大脑皮质痫样放电的频率和幅度[10]。
然而低频重复经颅磁刺激在癫痫患者治疗的结果不尽相同。
在Brasii-Neto等人的研究中，5名难治性癫痫患者接受一周两次，连续3个月的刺激，每次给予0.3Hz，5 串20个脉冲的95%阈刺激，平均日发作频率明显减少22. 8%[11]。Fregni等对8 名皮质畸形导致的难治性癫痫患者，在皮质畸形处给予0.5Hz，600个脉冲的阈刺激，连续刺激15d后，刺激后一个月的发作频率减少了57.3% [12]。然而，Theodore等对24例局灶性癫痫患者进行的随机双盲及假性刺激对照试验，频率为1.0Hz、每次15min，2 次/d，连续治疗7d，结果显示，与假性刺激组比较磁刺激组患者短期癫痫发作频率减少，但是差异无显著性意义（P=0.100）[13]。Kinoshita 等用0.9Hz的低频重复经颅磁刺激对药物难治性颞叶外侧型癫痫患者进行治疗，每日2次，每次15min，2 周后总发作频率、复杂部分性发作和简单部分性发作的频率分别下降了19.1%、35.9%和4%，但无显著性意义[14]。
目前的病例报道中，试验结论不同，可能的原因为：1 治疗的参数不同 尽管目前认为低频重复经颅磁刺激可以治疗癫痫，但目前频率集中在0.3-1.0Hz，目前没有统一的治疗频率，此外，脉冲次数，持续时间都影响最终的治疗结果。2 受试个体的异质性：癫痫的类型、致痫灶的部位。重复经颅磁刺激最适于癫痫灶位于皮质部位的难治性癫痫患者，因此同是颞叶癫痫患者，外侧叶病灶的患者比内侧叶的治疗效果明显[15]。
三 低频重复磁刺激治疗癫痫的相关参数
1、运动皮质阈值（motor threshoId，MT）：一般是在10次刺激中5次达到靶肌肉产生的运动诱发电位（motor evoked potentiaI，MEP）波幅达到50PV的最低刺激强度。通常以最大刺激强度的百分比表示，可以分别测定静息状态阈值（ RMT）和活动状态阈值（ AMT）。一般认为MT主要反映神经元细胞膜的兴奋性。MT是不恒定的参数，依赖于癫痫的类型及给予的AEDs，部分性癫痫患者MT降低[16]。
2、运动诱发电位波幅（MEP ampIitude）：单脉冲磁刺激平均最大波幅大小与特定刺激强度下激活的皮质脊髓神经元数量相关[17]。癫痫患者的MEP潜伏期缩短，波幅增高，显示皮层的域值降低，兴奋性增高。MEP是比较恒定的参数，与癫痫发作的类型、癫痫灶的部位及癫痫持续状态无关[18]。
3、皮质静息期（corticaI siIent period，CSP）：通常是在靶肌肉自主收缩活动时，在对侧大脑皮质运动区给予单脉冲刺激后可以产生短暂（100-200 ms）的肌电活动抑制。其长短随刺激强度的增大而增大，并受线圈的形状、位置及刺激电流的影响[17]。皮质静息期与GABA介导的运动皮质水平的长时程抑制机制相关[19]。
四 重复经颅磁刺激治疗的安全性
重复经颅磁刺激是一个相对安全、耐受性良好的技术。重复经颅磁刺激主要的不良反是轻度头痛、恶心，占16.7%，最严重的副作用是诱发癫痫，其中癫痫患者的阳性率是0.16%。低频或单脉冲刺激不会造成实验动物和正常人的痫样放电或发作。重复经颅磁刺激能激活癫痫患者的癫痫灶，即使在正常个体中，刺激时程延长、高频（10～25Hz）的重复经颅磁刺激也可诱导部分性癫痫发作和（或）伴有全面性癫痫发作。有学者曾统计重复经颅磁刺激相关的痫性发作的最高发生率大概在2.8%（单脉冲TMS）和3.6%（成对脉冲TMS）左右，而发生率增加与难治性癫痫和减少AEDs相关。
目前低频重复经颅磁刺激未见有诱发癫痫的报道，但是Rotenberg在低频重复经颅磁刺激治疗癫痫中发现，癫痫患者可出现不同于原有的发作类型的发作形式，尽管在治疗中未出现严重不良后果[20]。
五 展望
重复经颅磁刺激作为一种新的电生理技术，具有无创性、局部治疗作用及副作用小等特点。低频重复经颅磁刺激用于辅助治疗癫痫具有一定的前景，但仍然需要更多的随机对照大样本量的研究进一步明确疗效。同时，最佳的参数（ 如刺激频率、刺激时间、刺激强度、刺激部位等）也需要进一步探讨。最后，低频重复经颅磁刺激的远期作用也应予以评估。
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