MMP―9/TIMP―1与川崎病发病机制关系的研究进展

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【摘要】 川崎病（KD）是一种急性、自限性的全身性血管炎，好发于6个月～5岁的儿童，可导致严重的心血管并发症，是儿童后天获得性心脏病最常见的原因。流行病学调查表明，KD的发病率在亚裔人群中稳步的增长，严重影响未来儿童的公共健康，然而其病因和发病机制尚不完全清楚。基质金属蛋白酶-9（mmp-9）/金属蛋白酶组织抑制剂-1（timp-1）是调节细胞外基质（ECM）合成与降解的主要酶类，研究MMP-9/TIMP-1与KD发病机制的关系对了解KD的发病机制、预防心血管系统并发症起重要作用。

【关键词】 基质金属蛋白酶-9； 金属蛋白酶组织抑制剂-1； 川崎病； 发病机制

【Abstract】 Kawasaki disease （KD） is characterized with acute and self-limited systemic vasculitis，occurs predominantly in children between 6 months to 5 years of age.It can lead to devastating cardiovascular complications and become the commonest cause of acquired pediatric heart disease.Epidemiological investigation revealed steady increases in the prevalence of KD in Asian descent， seriously affect public health in children in the near future.However，the etiology and pathogenesis of KD have yet to be known.MMP-9/TIMP-1 is a main enzyme in the regulation of the extracellular matrix synthesis and degradation.To study the relationship between MMP-9/TIMP-1 and pathogenesis of KD is important in the understanding of KD pathogenesis and prevention of cardiovascular complications.

【Key words】 Matrix metalloproteinase-9； Tissue inhibitor of metalloproteinase-1； Kawasaki disease；Pathogenesis

川崎病（Kawasaki Disease，KD）于1967年由日本川崎富首先报告，曾称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种主要累及冠状动脉的以全身性中、小血管炎为主要病变的急性发热出疹性小儿疾病。本病成一定的流行性及地方性，是一种自限性疾病，大多数患儿预后良好，由于可以发生严重的心血管并发症，未经治疗的患儿发生率达20%～25%，引起人们的重视。北京

基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是基质金属蛋白酶家族中的一员，以无活性酶原形式分泌、储存在细胞外基质（ECM），在刺激因素的作用下经一系列蛋白酶级联而激活，其活性主要被蛋白酶清除剂抑制。金属蛋白酶组织抑制剂-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）是TIMP中活性最强的蛋白酶，可抑制MMP-9的活性。MMP-9与TIMP-1共同参与机体重要的生理功能如参与胚胎的发育、创面的愈合、血管的形成等过程[5]，亦参与多种疾病的病理过程，如炎症反应、慢性阻塞性肺疾病、肿瘤细胞转移和动脉粥样硬化等[6-9]。因MMP-9和TIMP-1的生物学功能广泛而重要，在生命学科领域里已经受到广泛的关注，同时在众多疾病的发病机制中起着重要作用，所以研究其功能及其在发病机制中的作用，对治疗肿瘤等疾病及评估疾病预后具有重要作用。研究表明，MMP-9/TIMP-1在KD及其冠状动脉病变的发病机制中扮演重要角色[10]。此外，MMP-9和TIMP-1基因多态与对KD发病机制的研究也逐步深入。因此，研究其在KD及其并发症中的发病机制对预防及治疗KD有积极作用。

1 MMP-9/TIMP-1的概述

基质金属蛋白酶（matirx metalloproteinases，MMPs）是一类锌钙离子依赖性的中性蛋白水解酶家族，介导细胞外基质的降解和组织重塑，参与人体的许多病理和生理过程。按其作用底物的不同，主要分为以下几类：胶原酶（collagenases）：包括MMP-1、MMP-8、MMP-13；明胶酶（gelatinases）：包括MMP-2、MMP-9；基质溶素（stromelysins）：包括MMP-3、MMP-10、MMP-11；膜型金属基质蛋白酶（memberane-type MMPs，MT-MMPs）：包括MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17；其他：包括MMP-7、MMP-12、MMP-23、MMP-19。MMP-9又称明胶酶B，是已发现的MMPs中分子量最大的酶，分子量大约92 KD，其基因定位于人16号染色体，前体可由中性粒细胞、单核细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等多种细胞分泌，几乎可以降解细胞外基质的所有蛋白成分，主要参与多种炎症反应且与血管病变有密切关系。包浆合成的MMP-9以酶原形式分泌到ECM，通过胰蛋白酶、纤维蛋白溶酶、其他MMPS等作用，水解掉前态结构域，酶原中心暴露而被激活[11]。

3.2 MMP-9/TIMP-1 mRNA在KD患儿的表达 MMP-9和TIMP-1在KD患儿血清的表达调节机制尚不十分清楚，检测MMP-9/TIMP-1 mRNA在细胞内的水平进一步能了解KD的发病机制。韦翊等[25]动态观察KD患儿外周血单核细胞中MMP-9和TIMP-1的mRNA水平，发现在急性期外周血单个核细胞MMP-9 mRNA和TIMP-1 mRNA明显升高，恢复期MMP-9 mRNA与急性期比较有所上升，差异有统计学意义（P0.05）。更有研究表明，KD患儿急性期不仅外周血MMP-9 mRNA表达、蛋白水平及酶活性均较对照组显著升高，而且冠状动脉损伤的患儿较冠状动脉未损伤的患儿更显著，对早期预测冠状动脉损伤有一定价值[26]。机体可能通过复杂的调节机制来调节MMP-9和TIMP-1转录和翻译过程来参与KD的发病。

3.3 MMP-9/TIMP-1基因多态性与KD 因KD发病具有特定的种族和家庭易感性，基因多态性与KD易感性的相关研究成为近年来研究的热点。与KD有关的细胞因子，如白介素、肿瘤坏死因子、生长因子、粘附分子等的基因多态性与KD的易感性已经得到证实，并且某些细胞因子基因多态性与冠状动脉病变及IVIG耐药相关[27]。目前认为MMP-9在KD患儿血清水平明显升高并且与冠状动脉损伤发展的病理生理有关，研究MMP-9基因多态性对了解KD的发病非常重要。国外有关研究表明，存在于MMP-9基因启动子部位的-1562C/T与多种血管疾病有关，当C突变为T，可以从转录水平影响基因表达调控蛋白酶的合成[28]。国内学者张园海等[29]研究MMP-9基因-1562C/T多态性与KD冠脉损害及丙种球蛋白耐药的关系发现，-1562C/T等位基因是KD发生冠脉损害的危险因素，与丙种球蛋白耐药无明显关系。国内外尚没有关于TIMP-1基因多态性与KD关系的报道， MMP-9/TIMP-1基因多态性仍需要笔者继续探究。

综上所述，KD被人们认识50年来，其病因、免疫发病机理、遗传易感性、冠状动脉损害形成、丙种球蛋白耐药等诸多问题仍需要医护人员去澄清。MMP-9/TIMP-1通过调节细胞外机制的合成与降解参与KD的发病，研究其与KD的关系，可能为病情的早期诊断及判断病情轻重提供新的实验室依据，可以早期预测冠状动脉损害的发生。

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