门冬酰胺类药物治疗NK/T细胞淋巴瘤的进展
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中图分类号：R733.4 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.03.029
nk/T细胞淋巴瘤是一组发生于淋巴结外，伴以坏死为主的血管损伤和破坏，细胞毒表型，和EB病毒（EBV）相关为特征的淋巴瘤。因为多数病例为NK细胞肿瘤，少数为T细胞毒表型而命名为NK/T细胞淋巴瘤[1]。NK/T细胞淋巴瘤分布有明显的区域性，在亚洲地区占到T细胞淋巴瘤的22.4%，远远高于欧美地区[2]。NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒感染关系密切，尤其是鼻腔病例，80%～100%都存在EB病毒感染，而鼻外部位NK/T细胞淋巴瘤EB病毒的检出率则相对较低（15%～50%）[3]。既往采用传统的CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）类化疗方案，NK/T细胞淋巴瘤的预后很差。对于Ⅰ/Ⅱ期的早期患者，其完全缓解（complete response，CR）率多数低于40%，长期生存率仅13%～29%；对于Ⅲ/Ⅳ期的晚期患者，预后更差，长期生存率仅为10%左右[4]。研究表明，NK/T细胞淋巴瘤细胞高表达P糖蛋白，导致进入细胞的化疗药被泵出，是传统化疗方案疗效不佳的主要原因[5]。因此探索新的化疗方案治疗NK/T细胞淋巴瘤成为一个热点。我国勇威本等[6]最早提出采用门冬酰胺酶治疗，明显改善了难治复发患者的预后，使得NK/T细胞淋巴瘤的治疗进入一个新时代。笔者现将门冬酰胺酶治疗NK/T细胞淋巴瘤的进展作一综述。
1 T冬酰胺酶对早期患者治疗的影响
通常将Ⅰ/Ⅱ期的NK/T细胞淋巴瘤定义为早期患者。含门冬酰胺酶的方案显著改善了早期患者的预后。Wang L等[7]回顾性分析321例NK/T细胞淋巴瘤早期患者，其中85例采用含门冬酰胺酶的方案治疗，其余236例采用传统方案，其5年无进展生存（progress free survival，PFS）分别为69.2%和44.1%，总体生存率（overall survival，OS）分别为81%和58%。另一项大规模的多中心研究则观察了1273例早期患者，其中单纯化疗170例，单纯放疗253例，放化疗结合850例。观察表明，采用门冬酰胺酶为主的化疗方案较传统化疗方案有明显的优势，5年生存率分别为69.6%和33.9%，进一步证实了门冬酰胺酶在早期患者治疗中的意义[8]。
为进一步提高疗效，降低不良反应，有学者以门冬酰胺酶联合吉西他滨、奥沙利铂和地塞米松的GELOX方案治疗早期患者，结果表明，27例患者中总体反应率（overall response rate，ORR）高达96.3%，其中20例患者达CR，取得满意的疗效[9]。虽然含门冬酰胺酶方案极大地改善了早期NK/T细胞淋巴瘤患者的预后，但放疗在早期患者中仍然十分重要。Zang等[10]观察了早期放疗对NK/T细胞淋巴瘤治疗的影响，64例局限期鼻型NK/T均接受以门冬酰胺酶为基础的化疗联合放疗，其中34例采用晚期放疗（定义为6周期化疗后），30例患者接受早期放疗（定义为不晚于3周期化疗后接受放疗），两组平均开始放疗的时间均为26周，平均随访35个月。结果显示3年OS和PFS早期放疗组分别为84.2%、74.3%，晚期放疗组分别为57.6%、55.9%；早期放疗组CR和ORR分别为80%和93.3%，而晚期放疗组分别为50%和67.6%。58例患者在治疗2周期时有反应，对这58例患者，早期和晚期放疗3年OS（94.4%和58%）和PFS（82.9%和56.3%）仍有区别。22例进展者，4例局部复发，18例远处复发。因此，即使使用含LASP方案的Ⅰ/Ⅱ期NK/T细胞淋巴瘤，仍有必要早期放疗；即使是初始治疗有效，仍有必要早期放疗。同步放化疗对早期患者也是可行的选择，30例患者中有26例通过同步放化疗达CR[11]。Jing等[12]则在门冬酰胺酶为基础的化疗方案（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂，P-GeMox）上，采用放疗-化疗-放疗的三明治法治疗，共观察38例患者，其中34例为早期患者，其1年OS和PFS分别达到86.7%和86.6%。
总之，由于以门冬酰胺酶为主的新药引入，早期NK/T细胞淋巴瘤的预后有了明显改善，多数患者可以治愈。但是放疗的地位仍然十分重要，除少数患者外，并不推荐单纯的化疗。
2 门冬酰胺酶对晚期患者治疗的影响
对晚期患者，门冬酰胺酶同样可以改善患者的治疗反应。Bi等[13]回顾性分析73例Ⅲ/Ⅳ期NK/T淋巴瘤患者，其中11例为Ⅲ期，62例为Ⅳ期；4例接受支持治疗，其余69例进入分析。46例患者主要接受以CHOP方案为主的化疗，23例在此基础上联合门冬酰胺酶治疗，增加门冬酰胺酶使得总体反应率由32.6%上升至56%，遗憾的是，这一改善并未转化成生存优势，两组患者的2年OS分别为25.4%和14.9%。提示在CHOP方案为基础的化疗方案上单纯地增加门冬酰胺酶可能并不足以改善晚期患者的长期生存。
由于在传统的蒽环类化疗方案基础上联合应用门冬酰胺酶，晚期患者的获益并不明显，因此需要探索更多的新药组合。Wang等[14]观察了以吉西他滨联合门冬酰胺酶、异环磷酰胺和足叶乙甙（GLIDE）的化疗方案治疗Ⅳ期或者难治复发NK/T淋巴瘤，21例患者中17例完成预定化疗，分别有12例和5例达CR和PR，ORR为80.9%，平均随访24个月，估计3年OS和PFS分别为56%和35.8%。Kim等[15]在异环磷酰胺、甲胺蝶呤、足叶乙甙（IMEP）的基础上联合门冬酰胺酶，使得总体治疗反应率从34.8%提升到90.0%，CR率从21.7%提升到65%，并带来OS和PFS的收益。表明在强烈化疗方案的基础上，门冬酰胺酶能够改善患者长期生存。更为强烈的化疗方案如SMILE方案（地塞米松、异环磷酰胺、足乙叶甙、门冬酰胺酶）也能够使晚期患者获得较好的长期生存，但治疗过程中几乎所有的患者都会出现粒细胞缺乏，约三分之二的患者会合并感染[16]。小样本的观察表明，SMILE方案治疗中感染是仅次于复发的死亡原因[17]。因此对晚期患者如何在保证疗效的同时，减轻化疗的不良反应，值得进一步探索。
Lei等[18]根据体外实验NK/T细胞的药敏结果，选择药敏试验中最敏感的几个药物，包括吉西他滨、顺铂、地塞米松和培门冬酶组成DDPG方案治疗进展期NK/T细胞淋巴瘤。结果表明，25例患者中21例（84%）获得反应，其中CR 17例（70.8%），2年的OS和PFS分别达到68.50% 和 61.8%。值得注意的是，该方案的毒副作用较SMILE方案有明显的改善，粒细胞缺乏的患者只有58.3%，耐受性要明显优于SMILE方案。对于难治复发的患者，该方案也能达到87.5%的总体有效率，2年PFS可达81.4%[18]。Wang等[19]则观察了P-gemox（培门冬酶、吉西他滨、澳沙利铂）的疗效和不良反应，表明该方案Ⅲ到Ⅳ期粒细胞减少仅为30%，远远低于SMILE方案。
如前所述，EB病毒在NK/T细胞淋巴瘤的发病中有重要的作用。因此有学者观察了采用含门冬酰胺酶方案（SMILE）治疗时患者EB病毒含量对疗效的影响，表明第一疗程结束时EBV含量与预后相关，化疗前EB病毒拷贝数高、化疗后拷贝数不能下降者，预后最差[20]。
3 含门冬酰胺酶方案序贯移植治疗NK/T细胞淋巴瘤
由于传统化疗方案并不理想，在引入门冬酰胺酶前，即使是早期NK/T细胞淋巴瘤，也有进行自体造血干细胞移植的探索。小样本的研究表明，在以CHOP方案为主的化疗基础上，增加自体造血干细胞移植可以改善早期患者的预后，5年的OS和PFS可达100%和88.9%[21]。在化疗方案中引入门冬酰胺酶后，早期患者的长期生存已经达到80%以上，低危患者则接近100%[7]。因此自体移植在早期患者中的应用不再那么重要，可能需根据患者的危险分度、治疗反应去选择。
对于晚期患者，采用传统方案化疗时，增加自体移植可使患者获益，2年OS可达71%[22]。引入了以门冬酰胺酶为主的新的化疗方案改善了患者的预后，仍有相当部分患者疗效不满意，自体移植的地位仍然颇为重要。Kim等[17]对27例Ⅳ期NK/T淋巴瘤患者采用SMILE序贯自体移植治疗，16例患者达到CR或PR，其中11例按计划完成了自体移植，7例存活；5例未接受自体移植者，仅2例存活。分析表明，治疗前EBV是唯一的预后相关因素，治疗前EBV在60拷贝/μL以上者预后差。因此对初治患者若EBV拷贝数高，需首先考虑异基因移植。BM受累者预后差于BM未受累者，长期生存分别为10%和30%。另一项研究则表明，对于进展期患者，自体移植前是否达CR，是影响移植预后的独立危险因素，接受SMILE类方案者，更易获得CR，从而获得较好的生存[23]。
自体造血干细胞移植中仍有部分患者不能获益，对于部分高危患者需探索异基因造血干细胞移植一线治疗。Wen等[24]对18例晚期患者进行了异基因移植，移植m应证包括：60岁以下、Ⅳ期且在CR1时有BM侵犯、或化疗敏感的复发或难治患者。移植后5年OS为57%，EFS为51%，多因素相关分析表明，诱导方案与移植预后相关，以SMILE方案诱导能够获得更好的疗效。笔者同时观察到CR1与CR2时移植其预后无明显区别，提示CR1患者不一定需要一线进行异基因移植。
4 结语
以门冬酰胺酶为主的新药对NK/T细胞淋巴瘤的治疗是划时代的改变。对于早期患者，多数可以通过以门冬酰胺酶为基础的化疗联合放疗达到长期生存，自体移植可能只适合于高危和难治的患者。对于晚期患者，以门冬酰胺酶为基础的强烈化疗方案可使患者获益，基于体外药敏实验的新药组合在提高疗效的同时，减轻了化疗相关的不良反应，值得进一步去探索。自体移植可使晚期患者进一步获益，但是对化疗未达CR者，化疗前EB病毒负荷高者，以及骨髓受侵犯者，异基因移植可能是更好的选择。
参 考 文 献
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（收稿日期：2017-03-16 修回日期：2017-03-21）
（辑：潘明志）