原钙黏蛋白10的研究进展
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摘要：原钙黏蛋白10（protocadherin 10，PCDHl0），是一种表达于细胞膜表面的钙黏蛋白，属于原钙黏蛋白家族中的一员。最先发现在中枢神经系统中起作用，随着研究的深入，其参与肌动蛋白组装、参与认知功能的调节及抑癌等不为人知的功能逐渐被发掘出来。笔者将PCDH10的研究最新进展进行综述。
关键词：原钙黏蛋白10；结构特点；生物学功能；发病机制
中图分类号：Q71 文献标志码：A 文章编号：1008-2409f2016103-0192-04
原钙黏蛋白10（protocadherin 10，PCDH10）定位于人类4号染色体长臂2区8带上，由5个外显子组成，长约219个碱基对。是一种表达于细胞膜表面的钙黏附蛋白，属于原钙黏蛋白家族中的一员。原钙黏蛋白最早是Shintaro等在经典钙黏蛋白（cadherin，CDH）胞外结构域重复系列的简并引物PCR扩增鉴定CDH家族成员时意外发现，并称之为PCDH，属于CDH的一个亚群，主要在中枢神经系统表达，具有黏附功能，还可参与神经回路、突触的形成及功能的维持等。
1 PCDH10的分类及结构特点
CDH分Ⅰ型经典的钙黏附蛋白、Ⅱ型钙黏蛋白、桥粒钙黏蛋白和PCDH家族4个亚群，其中PCDH由成簇的PCDH家族及非成簇的PCDH家族组成，非成簇的PCDH家族分成两个部分：PCDH δ及系统发生树中散在的PCDH家族（PCDHs），其中PCDH10是非成簇的PCDH家族中的一员。其结构域与经典的CDH的EC结构域明显不同：CDH的EC区域由多个外显子编码，而PCDH的EC区域则是由单个大的外显子编码而成。CDH的EC域有5个CDH重复序列，而PCDH EC域的重复序列则多于5个。此外，CDH的CP区保守性高于PCDH。
2 PCDHl0分子生物学功能
CDH是一种钙依赖性的细胞黏附分子，PCDH在CDH中是一种带有亲同种抗原结合活性的跨膜蛋白，主要在中枢神经系统表达，参与胚胎中枢神经发育、介导神经突触形成、细胞识别和神经通路的形成，其表达有严格的种族特异性，且对同种抗原的细胞黏附具有亲和性，在动物发育过程中受时间和空间顺序调控。在PCDHs中，非簇集的PCDHs在中枢神经系统的表达研究最为深入。PCDH10蛋白在功能性神经回路表达：如嗅觉系统、黑质纹状体投射系统、olivocerebellar投射系统及视觉投射系统，PCDH10缺乏时可出现小鼠纹状体神经元及丘脑皮层投射系统轴突回路缺陷现象。研究发现PCDHs是细胞间黏附功能的中介，绝大部分黏附蛋白超家族呈现钙依赖性的亲同种抗原的黏附性。虽然多数非成簇的PCDHs（PCDHl、PCDH7、PCDH8、PCDH10、PCDHs18、PCDH19）呈现亲同种抗原的黏附性，PCDH10具有弱的亲同种抗原作用，在细胞与细胞之间的黏附中起调节作用，还可在细胞间起信号传导作用。研究发现，PCDH10与Nck-相关蛋白1（Nap1/WAVE1）相互作用形成PCDH10/Nap1/WAVE1复合体，调控肌动蛋白装配和细胞迁移，但其调节肌动蛋白组装的机制尚不清楚。
3 PCDH10与疾病
3.1 PCDH10与精神神经系统疾病
原钙黏蛋白簇的纯合子缺失被认为与自闭症这类认知损害相关。某些PCDHs成员可调节突触的形态和功能，PCDHs的破坏可导致神经元回路异常及随后的认知功能损害，因此，包括PCDH10在内的PCDHs对维持神经元回路的正常功能及神经元回路的发育有重要作用。
3.2 PCDH10与肿瘤
随着对PCDH10基因认识的深入，越来越多的研究发现PCDH家族在多种肿瘤中具有抑癌基因的功能。PCDH10基因在所有成年人正常组织中均可广泛表达，但在多种肿瘤中表达沉默或降低。江曼等在研究PCDH10对子宫内膜腺样癌的研究中发现，PCDH10在子宫内膜癌细胞系及子宫内膜癌组织中表达沉默，而正常子宫内膜组织中高表达。过表达PCDH10可明显抑制子宫内膜腺样癌细胞系的增殖，诱导癌细胞早期凋亡，阻滞癌细胞于G1期。李颖等发现，过表达PCDH10可抑制多发性骨髓瘤细胞系的增殖，瘤细胞呈G1期的阻滞。多发性骨髓瘤患者的骨髓及细胞系中PCDH10低表达，77.27%的患者PCDH10呈甲基化状态。Wang等研究PCDH10基因在宫颈癌中表达，发现约有4/5的宫颈浸润癌细胞系存在PCDH10沉默，去甲基化治疗可逆转。在胃癌中PCDH10的CpG岛甲基化情况与传统的临床分期（N分期及T分期）这3者对胃癌预后的比较研究中，将PCDH10的CpG（-115、-108、-13及+3）位点甲基化与N分期及T分期作为独立预测胃癌患者生存率的预测指标，将这3者进行COX回归比较分析，证明CpG（-115、-108、-13及+3）位点甲基化的AIC（赤池信息量）值及BIC（贝叶斯信息量）值比N分期及T分期的值更小，证明CDHl0的CpG（-115、-108、-13及+3）位点甲基化可考虑用于预测所有胃癌患者生存率的最佳指标。刘绍祖等发现前列腺癌细胞系中PCDH10基因甲基化，60%前列腺癌组织PCDH10基因甲基化，前列腺增生组织中未见PCDH10基因甲基化。前列腺癌病理分期越高，PCDH10 CpG岛甲基化程度也越高，预后也越差。岳根全等发现，PCDH10基因在肾癌组织细胞中的甲基化程度较高，高分期的肾癌细胞PCDH10基因甲基化程度高，PCDH10基因的甲基化与肾癌的发生发展有关。Bertrand等报道，PCDH10基因的过表达抑制胃癌细胞的增殖、克隆、迁移及侵袭等。发现癌旁无瘤上皮出现PCDH10甲基化的患者术后生存期明显缩短，PCDH10甲基化状态可以预测胃癌患者的生存期。
表观遗传学研究发现食道癌（13/16）、鼻咽癌（12/12）、乳腺癌（3/4）、结肠癌（5/5）、肺癌（2，5）、肝细胞癌（2/8）等均存在PCDH10启动子甲基化，认为PCDH10启动子甲基化可能是肿瘤发生的早期事件。
4 PCDH10表达调控
研究发现，大部分肿瘤细胞存在PCDH10启动子CpG甲基化现象，且其甲基化程度与PCDH10表达沉默呈负相关，岳全根等研究表明，去甲基化后，PCDHIO表达抑制可逆转，肾癌组织中PCDH10基因的甲基化随病理级别的增加而增高，随着病情的恶化而增加。肿瘤细胞的DNA甲基化是PCDH10在肿瘤中失活的主要机制，恢复PCDH10表达有可能成为治疗某些肿瘤的方法。李珍等发现PCDH10能抑制多发性骨髓瘤细胞系的增殖，还可使抑制凋亡因子Bcl-2表达，上调凋亡相关因子P53和Fas表达，促进骨髓瘤KM3细胞凋亡。有学者报道，恢复PCDH10在胃癌细胞系中的表达，不仅可上调caspase8、Fas、Jun、HTATIP2和CDKN1A促凋亡基因，触发凋亡的发生，还可增加FGFR2、CDKN1A抗增殖基因和HTATIP2侵袭/转移抑制基因表达水平，抑制肿瘤的进展。
彭曦等口q发现：cyclin D1、MMP-9、AKT、p-AKT在PCDH10转染组细胞中的蛋白表达明显低于未转染组和空质粒转染组，推测PCDHl0可能通过P13K/AKT途径调节cyclinD1、MMP-9等蛋白的表达而起到抑制多发性骨髓瘤细胞增殖的作用。Ying等发现PCDH10还可通过下调LEF/TCF基因活性及抑制Wnt/B-catenin信号通路而抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖。因此，PCDH10可能作用多个通路而发挥它的抑癌作用。
综上所述，随着对PCDH10研究的深入，PCDH10除了所具有的参与神经元发育、突触形成及信号通路调节的作用外，还参与自闭症为例的神经系统疾病的发生及其在各种系统肿瘤发生、发展及预后。这不仅完善对钙粘蛋白超家族的生物学功能的认识，还对各疾病的发病机制有了更深一步的了解，为人类相关疾病的基础研究奠定了一定的基础，亦为各相关疾病的诊断和治疗提供了新的治疗靶点和指导标志。但PCDH10的研究尚处于初级阶段，或许还有许多未知的生物学特性和功能尚未得知，是否还通过其他途径实现其功能等还有待进一步发掘。