辛伐他汀对氯吡格雷抗血小板作用
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《心血管康复医学杂志》2015年第五期
动脉粥样硬化和血栓形成是急性冠脉综合征（ACS）的发病基础，因此，抗动脉粥样硬化治疗和抗血栓是治疗ACS的重要措施。他汀类调脂药物治疗冠心病具有良好临床效益，能明显降低心血管事件的危险，抗血小板治疗能够降低心肌梗死、卒中及支架内血栓和缺血事件的发生率，因此，临床常使用他汀类药物与抗血小板聚集药联合治疗ACS。部分他汀的药物是经细胞色素（CYP）3A4途径代谢，如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀，这与氯吡格雷的激活途径相同，二者联合是否会共同作用肝脏CYP4503A4酶而抑制抗血小板作用在国际上仍存在争议，部分学者认为会降低氯吡格雷抗血小板活性，另外有学者认为不会影响。本文笔者观察他汀类药物对氯吡格雷抗血小板活性的影响，他汀药物以细胞色素（CYP）3A4途径代谢的辛伐他汀及不以细胞色素（CYP）为代谢途径的普伐他汀为研究对象，以期为他汀类药物联合氯吡格雷的合理性提供依据，现将结果分析如下。
1资料与方法
1．1一般资料本组观察的90例确诊为ACS的患者是我院2012年1月至2013年12月收治的，按随机数字表分为氯吡格雷组（Ⅰ组）组、氯吡格雷组联合辛伐他汀组（Ⅱ组）、氯吡格雷组联合普伐他汀组（Ⅲ组），每组各30例，Ⅰ组男22例，女8例，年龄60～80（68．4±6．6）岁，其中不稳定型心绞痛（UAP）9例，急性非ST段抬高心肌梗死（NSTE－MI）9例，急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）12例，Ⅱ组男20例，女10例，年龄60～80（69．2±6．3）岁，其中UAP10例，NSTEMI8例，STEMI12例；Ⅲ组男20例，女10例，年龄60～80（70．5±5．5）岁，其中UAP9例，NSTEMI10例，STEMI11例，三组患者一般资料差异没有统计学意义，具有可比性。
1．2入组标准符合ACS的诊断标准［5］；入组前未接受抗血小板、抗凝及溶栓药物治疗；没有严重心功能不全、糖尿病、肝肾功能不全及血液系统疾病；医院伦理委员会批准研究，患者知情同意，愿意配合实验进行治疗与检查。
1．3治疗方法三组患者均给予常规药物治疗，口服阿司匹林（拜耳医药保健有限公司生产，批号20111202）100mg／d，根据病情选用β－阻滞剂、硝酸脂类、钙离子拮抗剂、降压药，氯吡格雷（杭州赛诺非公司，批号9123），75mg／d，1次／d，口服，Ⅰ组不给于他汀类药物，Ⅱ组再给予辛伐他汀（杭州默沙东中国制药有限公司生产，批号960508）治疗，5mg／d，1次／d，口服，Ⅲ组再给予普伐他汀（日本三共制药株式会社生产，批号040904）治疗，40mg／d，1次／d，口服，三组均观察3d。
1．4观察指标检测患者治疗前、治疗3d后血浆血小板α颗粒膜蛋白（CD62P）、溶酶体颗粒膜糖蛋白（CD63）及血小板最大聚集率（MPAR），CD62P、CD63采用ELISA方法测定，采用比浊法测定MPAR。
1．5统计处理采用SPSS10．0进行统计分析，CD62P、CD63、MPAR以均数±标准差（x珚±s）表示，进行组间及组内的t检验，P＜0．05为差异有统计学意义。
2结果
Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组治疗3d后CD62P、CD63及MPAR均较治疗前明显下降（P均＜0．01），且治疗前后三组患者CD62P、CD63、MPAR差异均无统计学意义（P均＞0．05（，见表1。
3讨论
急性冠脉综合征（ACS）主要以动脉粥样硬化和血栓形成为基础，保守治疗方法常采用抗动脉粥样硬化和抗血小板治疗，临床使用最多的药物是他汀类调脂药（辛伐他汀、普伐他汀）和噻嗯吡啶类衍生物氯吡格雷，他汀类药物不仅能有效调脂，还具有抗炎、抗增生、抗迁移、抗血小板聚集和稳定粥样硬化斑块等作用，能够有效防止心血管事件的发生［6，7］，有助于改善心血管疾病的预后。氯吡格雷的抗血小板活性的机制是经肝脏细胞色素P450（CYP）氧化，主要是经CYP3A4和3A5关键酶活化，成为有活性的抗血小板物质，而他汀类药物中的阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀也是经CYP3A4关键酶代谢后成为有活性的抗血小板物质。辛伐他汀是选择性的HMG－CoA还原酶抑制药，能够降低肝微粒体CYP含量及CYP3A4活性，经CYP3A4代谢，可能与CYP3A4的底物和抑制剂发生作用降低效价或出现不良反应，而普伐他汀为非CYP途径代谢的药物。氯吡格雷是临床常用的抗血小板聚集药，同样是经肝脏CYP4503A4酶代谢为具有活性的物质，从而降低血小板血栓形成［13］。因此，氯吡格雷与不同代谢途径的他汀类药物可能存在配伍禁忌，阿托伐他汀可能消弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力，而且随着阿托伐他汀剂量的增加消弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力进一步增强，导致氯吡格雷激活受阻，降低抗血小板活性，但临床观点不尽相同。
Lau等［14］和Neubauer等［15］的研究表明，氯吡格雷和阿托伐他汀联合应用时，氯吡格雷的抗血小板活性降低了，但另有研究表明，无证据显示阿托伐他汀和氯吡格雷联合应用会对氯吡格雷抗血小板聚集功能产生不利影响，氯吡格雷和阿托伐汀联合应用并未增加心脏缺血事件的发生率，亦未增加整体死亡率［16－18］血小板活化的标记物包括CD62P、CD63、糖蛋白（GP）Ib／Ⅲa、GPIb－V－IX及血小板因子4（PF4）等，CD62P是一种血小板α颗粒膜蛋白，是血小板活化的特异标志物，CD63被认为是一种比CD62P更为敏感的血小板活化标志物，二者指标能够灵敏、准确，可特异性地评价血小板活化的程度血小板的活化程度。本研究结果显示，氯吡格雷组、氯吡格雷联合辛伐他汀组、氯吡格雷联合普伐他汀组治疗3d后CD62P、CD63及MPAR均较治疗前明显下降，且治疗前后三组患者CD62P、CD63、MPAR差异不明显，因此短期使用常规剂量他汀类药物联合氯吡格雷治疗ACS征不会降低氯吡格雷的抗血小板聚集效应，均使血小板的活化程度指标明显降低，且安全性良好，因此不同代谢途径的他汀类药物联合氯吡格雷具有可行性，但本文作者只观察短期及常规剂量他汀药物对氯吡格雷的影响，大剂量或长期使用他汀类药物是否会有影响有待进一步研究。
作者：张洪淞 刘明远 韩梅 陈锋 赵锦程 白雪 杨玉 杨光远 单位：佳木斯大学附属第一医院心内一科 佳木斯大学基础医学院药理教研室