分析氨曲南中间体合成工艺的运用

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[摘 要]目的：本文对氨曲南中间体在合成的过程中需要运用到的工艺进行了介绍与分析。方法：在合成的过程中，需要运用到L-苏氨酸这种原料，还需要采用一锅法，在酯化、氨基等化学反应后，可以得到氨曲南中间体N-Cbz-O-甲硫酰基-L-苏氨酰胺。结果：在经过甲基硫酰氯的硫酰化反应时，需要加入少量催化剂，这样可以减少副反应的发生，本次合成实验在改进合成工艺后，反应收率明显升高。结论：想要合成出N-Cbz-O-甲硫酰基-L-苏氨酰胺，必须采用一锅法进行制备，在硫酰化反应中，可以加入DMAP-吡啶复合催化剂，这种新的合成工艺，可以将反应收率提升到85%。改进合成工艺后，有效降低了生产的难度，适合大规模生产。

[关键词]氨曲南中间体 合成工艺 运用

中图分类号：T446 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）10-0344-01

氨曲南中间体有很多，其中比较关键的是氨曲南主环，本文对氨曲南中间体合成工艺的运用进行了介绍。氨曲南属于抗生素，其可以抑制细菌细胞壁的合成，从而达到杀死细菌的目的，这种药物在临床中应用比较多，可以治疗细菌引发的多项感染疾病，比如肺炎、尿路感染等等。氨曲南的稳定性比较高，在与头孢菌素混合使用时不会产生交叉过敏反应，也不会引起中毒等现象，所以，属于比较安全的一类抗生素，在临床应用的过程中，疗效也比较显著。氨曲南主环的合成是制药一大难点，需要运用到的主要工艺有：三氧化硫磺化合工艺、氨基硫酸工艺以及七步合成法等等。在合成的过程中，为了提高收率，需要加入一定催化剂，为了降低合成的成本，需要选择性能佳、成本低的原材料以及催化剂，这样才能大规模生产。

氨曲南主环合成一般需要采用L-苏氨酸作为原料，该原料经过酯化、氨解、氨基保护等合成工艺加工后，可以提高产率。在七步合成法中，将酯化、氨解以及氨基保护统称为第一步，在制备N-Cbz-L-苏氨酰胺时，采用了一锅法，甲基磺酰氯遇水后会发生分解反应，但是对N-Cbz-L-苏氨酰胺进行除水处理有较大难度，在干燥后会形成甲磺酰化的N-Cbz-L-苏氨酰胺，由于这种合成工艺难度大、成本高，所以应用比较少。三乙胺有着较强的亲核性，其发生甲磺酰化反应时，会出现副反应，所以，必须加入适合的催化剂，还要对合成工艺进行优化与改进，在本组实验中，采用了DMAP-吡啶复合催化剂，而且受到了良好的反应效果，提高了收率以及纯度，这种新的合成工艺适合大规模生产，值得大力推广。

一、仪器与方法

1、试剂与仪器

L-苏氨酸（分析纯，冀州市华阳化工有限责任公司）；氯化亚砜（分析纯，上海启迪化工有限公司）；氯甲酸苄酯（分析纯，济南晶海化工有限公司）；无水硫酸镁（分析纯，武汉星化化工有限公司）；甲基磺酰氯（分析纯，上海睿腾化工有限公司）；吡啶（分析纯，常州瑞丽化工有限公司）。安捷伦1100高效液相色谱仪（安捷伦公司）；YRT-3熔点仪（天津市瑞莱特仪器有限公司）。

2、方法

在合成的过程中，需要加入一定量的L-苏氨酸以及甲醇，两种试剂分别取23.8g、240mL，在均匀搅拌后，将试剂在-5℃的条件下进行冷却，然后在加入45mL的氯化亚砜进行加热回流，时间为6h，在对该溶液进行冷却处理，冷却温度为40℃左右，在这一系列反应后可得到无色、粘稠状溶液；在该溶液中加入甲醇300mL，然后对其进行降温处理，在通入34g氨气，在室内的环境下搅拌72h。实验人员采用HPLC技术对反应的完全程度进行检测，在保证反应完全后，在蒸出甲醇中加入200mL水，将其温度降至5℃，搅拌均匀后同时加入37.5g氯甲酸苄酯以及氢氧化钠溶液，使混合后的溶液pH值达到8.0-8.5；对混合后的溶液进行HPLC检测，反应完全后加入50mL乙酸乙酯进行萃取、分液，再进行干燥处理，对滤液进降温处理，使其保持在5℃，然后加入20.6g甲基磺酰氯，0.2gDMAP，温度不变，再滴入18.5g吡啶，进行升温、降压蒸馏，得到微黄色固定物质，水洗、过滤处理后，得到白色粉末状物体，经过称量，该物体的质量为56.1g，收率达到了85%，纯度达到了98%，本次合成反应受到了良好的效果，改进工艺值得大力推广。

二、结果

1、甲基磺酰氯的量对磺酰化反应的影响

甲基磺酰氯与L-苏氨酸的物质的量比对反应收率的影响较大，实验结果见表1。

当甲基磺酰氯与L一苏氨酸的物质的量比为0.80：1时一反应收率低，原因是反应体系中的微量水分消耗了部分甲基磺酰氯造成反应不完全，因此反应体系中水分含量是影响反应收率的关键因素。DMAP加入后在反应动力学上改善了酰化反应的环境，促进了酰化反应的进行。当甲基磺酰氯的比例提高至0.90时，在DMAP的催化下，酰化反应进行趋十完全，继续提高比例效果不明显。

2、缚酸剂对磺酰化反应的影响

在此步反应中同时一存在3个竟争反应：①甲基磺酰氯与轻基形成甲磺酸酯 ；②甲基磺酰氯与胺类缚酸剂反应生成铰盐；③胺类缚酸剂与己经生成的甲基磺酸酯发生取代反应。因此，缚酸剂的种类对反应的影响很大。选择低亲核性的有机碱如吡啶及三正丁胺等对反应更有利。

利用正交试验法，对影响N-Cbz-U一甲磺酰基一L一苏氨酰胺合成的3个主要因素（有机碱的种类、有机碱与甲基磺酰氯的物质的量比及反应温度）进行考察研究，每个因素取3个水平，因素水平见表2。

用L9 （33）正交设计实验表安排实验，以N-Cbz-O一甲磺酰基一L一苏氨酰胺产率为考察指标，实验数据见表3。将上述数据进行极差分析，结果见表4。

根据正交实验结果可知，各因素对收率的影响排序为A（有机碱的种类）>B（有机碱与甲基磺酰氯的物质的量比）>C（反应温度）。根据优化组合可知N-Cbz-O一甲磺酰基一L一苏氨酰胺合成实验的最优条件为：吡啶为缚酸剂。

吡啶做为缚酸剂，其物质的量应与反应产生的酸的量一致。由十1个分子的甲基磺酰氯分解会产生一分子甲基磺酸和一分子氯化氢，因此作为缚酸剂的吡啶的量应大十甲基磺酰氯的量，经过实验确定1：1.3是两者最佳的物质的量比。

三、讨论

1、 N -Cbz-O-甲磺酰基-L-苏氨酰胺的合成可由“一锅法”直接制备。

2、DMAP一毗陡复合催化剂的作用下，可减少副反应的发生，可使4步反应（酯化、氨解、Cbz保护和甲磺酰化）的总收率由80.4%提高到85.0% ；

3、实验改进后的土艺可避免Cbz化产物的干燥，降低生产难度，更适合进行大规模的土业化生产。

参考文献

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