2.5暴露诱发动脉粥样硬化斑块失稳定发病机制及应对策略思考'> PM2.5暴露诱发动脉粥样硬化斑块失稳定发病机制及应对策略思考
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[摘要] 近年来我国环境污染问题日益严重，针对可吸入颗粒物particulate matter2.5 （PM2.5）造成的健康风险进行有效的干预已成为医药研究领域亟需解决的重大科学问题。NOD样受体（NLRs）是在先天免疫中发挥关键作用的细胞内模式识别受体家族。该文基于国际上“细颗粒物暴露为心血管疾病发病和死亡可改变危险因素”的研究进展，结合目前对PM2.5导致急性冠脉综合征中肺源性炎症和氧化应激反应的认识，从PM2.5-炎症-As斑块稳定性角度，思考pm2.5作为颗粒状异物入血后诱发血管炎症的初始环节，深入探讨PM2.5诱发心血管急性事件的深层机制，提出NOD受体家族NLRP3可能是感知PM血管损伤信号，诱发炎症反应，最终导致As斑块失稳定的关键分子。同时分析PM2.5暴露诱发As斑块失稳定致急性冠脉综合征的中医病机，探讨中医药干预可能的策略，为积极应对社会公共卫生焦点问题提供科学依据，也为PM2.5诱发心血管疾病的相关研究工作提供参考。
[关键词] PM2.5； 斑块； 炎症； NLRP3； 中医药
[收稿日期] 2014-04-26
[基金项目] 国家自然科学基金项目（30973901，39670318）
[通信作者] 朱晓新，研究员，E-mail：
大气颗粒物中空气动力学当量直径≤2.5 μm的可吸入颗粒物称之为particulate matter 2.5 （PM2.5）， 其成分复杂，比表面积大，极易富集空气中的有毒重金属、酸性氧化物、有机污染物、细菌、病毒等，且沉降速度慢、传播距离远。PM2.5被吸入人体后可沉积在直径2～4 μm的小气道内，干扰肺部的气体交换，进而引发呼吸、循环、免疫等系统疾病。PM2.5中粒径≤0.1 μm的可吸入颗粒物即PM0.1，也称超细颗粒物（ultrafine particles），被公认与血管疾病有更强的相关性，入血后可直接与脉管系统、血液细胞、神经系统及心脏发生相互作用，大大增加急性冠脉综合征等心脑血管疾病风险，对人体健康造成极大的危害[1]。本文就PM2.5暴露诱发斑块失稳定深层机制及应对措施进行初步思考，旨在抛砖引玉，为积极应对PM2.5诱发心血管毒性的相关研究工作提供参考。
1 PM2.5大气污染物对健康的影响已成为我国重要的公共卫生问题
近年来我国环境污染问题日益严重。国家环境保护部于2012年1月起开始实施《环境空气质量标准（GB3095-2012）》（简称AQI标准），将PM2.5，臭氧（O3）纳入常规检测指标。据国家环境保护部的空气质量状况数据显示，2013年9月中国19个城市空气质量达标天数比例不足50%，第三季度京津冀地区13个城市空气质量轻度污染以上平均超标天数比例为62.5%，其中重度污染天数比例为5.9%，严重污染天数比例为0.4%。其中PM2.5为首要污染物的超标天数占总超标天数的52.2%。2013年北京市PM2.5年均浓度（89.5 μg・m-3）为国家年均标准的2.6倍（35 μg・m-3），WHO标准的8.95倍（10 μg・m-3）[2]。2013年北京市空气质量三级轻度污染天数累计189 d，占全年总天数的51.8%；五、六级重污染天数累计出现58 d，占全年总天数的15.9%。首要污染物主要是PM2.5的污染超标日占77.8%。2014年2月北京市PM2.5月均浓度超过了150 μg・m-3，月超标天数超过70%。
《柳叶刀》杂志2012年发表的《全球疾病负担2010年报告》中称，PM2.5是导致中国人人口死亡仅次于饮食风险、高血压和吸烟的第四大危险因素，指出2010年中国的室外空气污染导致120万人过早死亡，死亡人数几乎占全球此类死亡总数的40%[3]。由此可见，空气污染对健康的影响已成为我国重要的公共卫生问题，针对PM2.5造成的健康风险进行有效的干预，已成为我国医药研究领域亟需解决的重大科学问题，而如何利用中医药特有的优势对相关疾病进行科学、有效应对也成为中医药工作者重要的责任、契机和挑战。
2 PM2.5急、慢性暴露与心血管疾病发病率、死亡率增加直接相关
2010年美国心脏协会（AHA）提出，细颗粒物暴露与心血管疾病发病率、死亡率存在明确因果关系，细颗粒物暴露为心血管疾病发病和死亡的可改变危险因素[4]。由此，环境心脏病学越来越多地受到全球学者和政府的关注。
早在2004年，Pope等对美国151个城市16年间空气污染颗粒物慢性长时间暴露对心血管疾病影响进行了流行病学研究，发现PM2.5浓度每升高10 μg・m-3因缺血性心脏疾病、心律失常、心脏衰竭、心脏骤停等疾病死亡率增加8%～18%[5]。2006年该团队进一步研究报道，短期暴露于空气污染细颗粒物即可导致心血管急性事件，PM2.5每升高10 μg・m-3，急性缺血性心脏事件（不稳定性心绞痛和心肌梗死）的风险增加4.5%[6]。 据2013年我国的研究报道，北京市海淀区循环系统疾病死亡人数的增加与颗粒物污染浓度的升高有关，PM2.5每升高10 μg・m-3，所关联的总循环系统疾病、心血管疾病、脑血管疾病死亡的超额危险度分别为0.78%，0.85%，0.75%[7]。
长期暴露PM空气污染物增加缺血性心脏病和死亡危险已为共识，PM2.5造成心血管系统损害的机制主要有①进入呼吸系统，引起支气管、肺局部细胞损伤、氧化应激[8]、系统炎症反应及血小板活性[9]、组织因子（TF）表达增强[10]，致使血液中肺源性促炎介质C反应蛋白（CRP），白介素-6 （IL-6），IL-8，肿瘤坏因子（TNF-α）等均显著增高，且血液呈高凝状态[11]，影响心血管的功能。 ②引起自主神经系统兴奋性改变，心率变异性（HRV）降低、血管对缩血管介质反应增强，对舒血管介质反应降低，加之RAAS系统活化因子释放，血管紧张度改变[12]，组织器官缺血、缺氧。③超微颗粒物（PM0.1）可直接进入血液循环，影响内皮通透性，改变内皮细胞的结构和功能，或导致细胞凋亡、坏死[13-14]；PM0.1可与细胞膜、线粒体膜上含巯基的蛋白质相结合，抑制线粒体氧化磷酸化而影响能量代谢、抑制细胞膜上的Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶功能，致心脏功能障碍[15]。正因于此，PM慢性长期暴露促进动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）性疾病和高血压等的形成和进展，短期内急性暴露又可导致斑块不稳定，触发急性心血管事件（心肌缺血和梗塞、中风、心力衰竭、心律失常、猝死）[16]，成为心血管系统疾病的确定危险因素之一。
3 PM2.5影响As斑块稳定性与炎症反应关系密切
PM2.5急、慢性暴露影响As性心血管病形成、发展及触发急性事件过程中炎症反应始终伴随其中。目前多数研究支持PM2.5致心血管系统损伤的重要原因是PM暴露致支气管和肺局部细胞受损继发炎症反应，间接影响了心血管系统的功能。PM2.5暴露可使人支气管上皮BEAS-2B细胞IL-1R1和IL-6R表达上调，IL-1R相关激酶-1（IRAK）活性增高，激活IL-6/gp130/STAT3通路是PM2.5暴露致肺源性炎症介质释放[17]的途径之一。有临床研究证实，接触生物燃料烟尘（PM2.5的主要来源之一）可使颈动脉内膜中膜厚度、颈动脉斑块发生率及收缩压均显著增加，其作用与肺介导炎症和氧化应激有关[18]。很多实验研究结果也支持上述观点， PM2.5暴露可使大鼠肺组织炎症因子IL-6， IL-1， TNF-α表达明显增高，同时抗氧化能力受抑、脂质过氧化反应增强[19]；PM2.5暴露可诱发ApoE（-/-）小鼠系统性炎症反应，血清和肺泡灌洗液中CPR， IL-6的含量和斑块面积可明显增加[20]，污染颗粒物对斑块的影响可能与上调小鼠血浆内脂素（visfatin）表达有关[21]。这种肺源介质介导的全身系统性炎症发生可由多种原因导致，比如PM2.5和O3联合暴露可提高自主神经兴奋性而诱发全身炎症反应，表现为大鼠血液中IL-6，TNF-α和CRP、血压和HRV明显增高，且炎症因子表达与HRV之间显著相关[22-23]。新近研究表明，污染颗粒物可激活肺内的C纤维等感觉神经末梢，导致心脏节律和功能的改变，并释放肺源性介质进入体循环，从而促进As形成和炎症反应发生，且这一过程有肥大细胞参与其中[24]。ApoE（-/-）小鼠暴露于烟尘2周后，斑块COX-2，IL-1β表达及GSK-3β磷酸化水平明显增加，体外实验进一步验证Akt/GSK-3β/β-catenin 途径是烟尘致烟尘颗粒引起血管炎症反应、COX-2高表达主要通路[25]。
同时，也有研究证实，PM2.5可诱发不依赖于肺源性炎症介质的、独立的炎症发应。PM2.5尾静脉注射染毒可即使As大鼠血清IL-6，TNF-α，心肌NF-κB活性增加[26]。可经肺泡直接入血的PM0.1超细颗粒可改变LDLR（-/-）小鼠脂质代谢和高密度脂蛋白的抗氧化能力，提示超细颗粒诱导脂质氧化是导致As及其炎症的潜在原因[27]。PM0.1还可通过内皮细胞NF-κB通路诱导促炎反应，同时导致HO-1，OKL38，TF显著增高[28]。在大鼠心肌细胞和成纤维细胞共培养体系中施以PM0.1刺激可使IL-6，IL-1β，LDH显著增高，TNF-α变化不显著，IL-1β受体拮抗剂可抑制IL-6的释放，提示在PM0.1暴露导致心肌细胞损伤中，IL-1可能发挥更为关键的作用[29]。
基于上述PM致心血管炎症损伤的认识，笔者认为，PM2.5作为颗粒状异物，入血可直接作用于血细胞及血管壁细胞产生刺激性损伤，可能是诱发血管炎症修复过程的初始环节。那么，在As疾病过程中入血的PM导致的损伤刺激信号究竟如何被感知？怎样被传递？通过哪些途径级联放大了炎症过程参与As疾病的进展及急性事件的发生？均无定论。
4 细胞内模式识别NOD受体家族成员NLRP3可能是感知PM0.1损伤信号诱导As斑块失稳定的关键分子
先天免疫系统是机体防御病原体入侵的第一道防线。先天免疫通过特殊的模式识别受体感知病原体关联的分子模式来识别入侵的病原体，并迅速激活一系列信号转导通路启动防御反应，引起炎症和对感染的抵抗。
模式识别受体从功能上可以分为4种类型：循环在体液中的体液成分（急性期反应蛋白或补体）、细胞表面表达的胞吞受体（清道夫受体或凝集素受体）、调理吞噬细胞的受体（Fc和补体受体）、信号转导受体（如TLR和NOD受体）。分布在胞浆中的NOD样受体家族（NOD-like receptors，NLRs）包括NOD1，N0D2及NLRP3 3个成员，是细胞内模式识别重要的受体家族，也是细胞内重要的固有免疫感受器，能识别病原相关分子模式如肽聚糖脂多糖或病毒 RNA和危险相关分子模式，激活天然免疫系统产生炎症因子，抵抗外源性或内源性因素对机体的损害[16]。其中NOD1，NOD2主要识别细胞内细菌或是细菌的特殊菌体成分，可激活NF-κB或MAPK信号通路启动炎症反应。NLRP3在粒细胞、单核细胞、树突状细胞、B淋巴细胞及T细胞等细胞质内均有表达，可识别包括组织损伤、感染、应激等情况下多种外源性或内源性危险信号，如硅石、石棉、铝等颗粒或结晶状异物，及尿酸、ATP、细菌RNA，细胞裂解物等机体代谢异常信号等，NALP3被激活后，由NALP3、凋亡相关微粒蛋白（ASC）和caspase-1共同构成NALP3炎症体，引发caspase-1介导的IL-1β，IL-18，IL-33释放，启动炎症反应[30-31]。
有研究发现，As 斑块中炎症细胞对胆固醇结晶的炎性反应可产生大量 IL-1β，与NLRP3炎性体有关[32-33]。在糖尿病猪As病变发展过程中也发现有甾醇调控元件结合蛋白（SREBP）和NLRP3 炎症体活化， 表明SIRT1-AMPK-SREBP通路调节异常和NLRP3 炎症小体活化参与As脂质沉积和炎症过程[34]。NLRP3 炎性体在心肌梗死后心肌成纤维细胞中表达上调，可能是心肌缺血/再灌注过程中造成梗死和炎症反应的重要因素[35]。但目前NLRP3 炎性小体在不同As相关动物模型中的表达存在一定的差异[36]。
有研究报道PM暴露下人气道上皮细胞存在NLRP3炎症体，IL-1β，caspase-1形成，Nlrp3（-/-）小鼠PM暴露下气道上皮和肺中NLRP3依赖的IL-1β明显上调，气道嗜中性粒细胞和胸内淋巴结CD11c（hi）/MHC II（hi）细胞数量明显增多，表明气道上皮NLRP3炎症体介导的免疫反应可影响PM介导的哮喘和其他肺部疾病[37]。2013年意大利学者报道，可吸入颗粒物成分PM10导致的THP-1胞内体数量增加、氧化应激反应与激活NLRP3炎症体有关，相关机制有待进一步研究[38]。
笔者认为，在大气污染物PM2.5暴露致心血管急性事件过程中，可入血成分PM0.1直接诱导的炎症反应发挥关键作用。作为机体固有免疫的重要成员，细胞内模式识别受体NLRP3可能是人在空气污染物暴露过程中PM0.1异物刺激信号的捕获者，它首先感受了PM0.1对脉管系统、血液细胞及心脏的机械刺激信号，通过NLRP3炎症体的活化，释放促炎细胞因子IL-1β，从而启动机体炎症修复或失控性炎症的损伤过程。干预NLRP3通路介导的炎症反应，可能对PM2.5暴露致心血管急性事件具有保护作用。
5 中医药对PM2.5暴露诱发As斑块失稳定致急性冠脉综合征的干预策略分析
中医医学古籍中并无雾霾相关记载，但一些史料中可见“霾灾”、“雨霾”、“风霾”、“土雨”等的记述。最早可见《元史》记载：元天历二年“雨土，霾”，“天昏而难见日，路人皆掩面而行”，元六年有“雾锁大都，多日不见日光，都（城）门隐于风霾间”的记述。明代，《明宪宗实录》载：“今年自春徂夏，天气寒惨，风霾阴翳……近一二日来，黄雾蔽日，昼夜不见星日”，明成化十七年“连日狂风大作，尘霾蔽空”，成化二十一年“京师阴霾蔽日，自辰至午乃散”等等，明代北京地区类似“霾灾”记载多达数十次。清代史料记载，康熙六十年“今日（会试）出榜，黄雾四塞，霾沙蔽日”，嘉庆十五年“京师入腊月以后，时有雾起霾升，连宵达旦，宛平、大兴具有上报”，咸丰六年 “入冬以来，雪少雾多，土雨风霾时临京师，以昌平、宛平为浓重”等等。可见，“霾灾”在史料中多有客观记述，但人们对雾霾的认识极少，对雾霾的性质、程度、危害、及与疾病的相关性未见记载，如何有效干预在中医古籍中无直接线索可循。但根据PM2.5高暴露人群咳嗽、咳痰、鼻咽部不适、肺通气功能降低、气短、气喘等临床症状特征，结合一些PM2.5研究数据，如2013年一项研究数据显示海淀区PM2.5颗粒物在温暖季节（4月至9月）与循环系统疾病死亡的关联性与寒冷季节有显著性差异[7]，提示PM2.5颗粒物致病根据中医理论应性属阳邪，具有一定的温热属性，其临床表现可有气阴不足之象。另一方面发病的季节特征也提示，气阴两虚之人可能更易为PM2.5异物颗粒所扰，虚邪之体感外邪而发病。
笔者认为，PM2.5暴露诱发急性冠脉综合征当属肺脏受病，反侮于心，心肺同病之证。《素问・灵兰秘典论》“肺者，相傅之官……”，《素问・经脉别论》言“肺朝百脉，而主治节”，均意指肺能辅助心脏推动和调节血液的运行，助血液输布全身；同时，肺主气而司呼吸，主司内外清浊之交换。但肺叶娇嫩，易为外邪所侵，故有“娇脏”之称。雾霾属秽浊之气，性属温燥，外感毒邪犯肺入里，可致气阴两虚。肺气虚卫表不固，且无以助心行血，行血无力，可致气虚血瘀；肺阴虚则更易为燥热所扰，且阴虚脉络空虚，脉道不利，血行不畅，气血瘀滞。雾霾秽浊壅肺，邪气日盛，可化热成毒，热壅血瘀，毒损脉络，心脉痹阻，可发为胸痹、真心痛。总之，雾霾致胸痹以气阴两虚为本、毒损脉络为标。临证益气养阴则肺润津生，滋阴复脉，且助心行血；活血解毒则使壅滞脉络之瘀毒邪去毒清，脉道通利。以此入手探讨中医药对PM2.5暴露诱导As斑块失稳定致急性冠脉综合征的保护作用，可集中体现中医整体调节心肺同治、异病同方的用药优势，具有重要的理论意义和应用价值。
6 结语
环境问题自雷切尔・卡森提出后逐渐被世界所认识，无数学者开始思考人与自然环境相互影响、和谐共存问题。美国早在1971年就首次制定颗粒物环境空气质量标准，经长期研究于1997年颗粒物PM2.5环境空气质量标准。我国的相关研究起步较晚，但PM2.5与人体健康的重要影响正在逐渐被认识并引起空前的关注，如何有效防控PM2.5对大众健康的潜在影响已开始成为国民基本的民生需求之一。由于心血管疾病的严重危害，PM2.5对心血管疾病的影响成为研究焦点之一，环境心脏病学的概念应运而生。如何进一步认识PM2.5诱发急性冠脉综合征的深层机制并有效干预将是心血管研究领域今后的研究方向和热点。中医药的疾病认知观和诊疗方法对新发外源性疾病防治具有独到优势，在突发公共事件医疗救治方面（如SARS、禽流感）屡建奇功，探索一种中医药干预PM2.5诱发As斑块进展及急性冠脉综合征发生的有效方法，具有重要的研究价值和现实意义。
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Pathogenesis of plaque destabilization induced by PM2.5
exposure and coping strategies
LI Yu-jie， CHEN Ying， WANG Ya-jie， YAO Hong-mei， YANG Qing， WENG Xiao-gang，ZHU Xiao-xin， LI Han-qing， LIU Xu-cen， ZHOU Bing-bing， GUO Yan
（1.Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；
2. First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China；
3. College of Life Science， Shanxi University， Taiyuan 030006， China）
[Abstract] With the increasingly more serious environmental pollution in China in recent years， effective intervention with PM2.5-induced health risks has become a major scientific issue to be addressed urgently in medical research field in China. NOD-like receptors （NLRs） are a family of cytoplasmic pattern-recognition receptors that have critical roles in innate immunity. On the basis of study progresses in international cardiovascular disease research "Fine particulate matter exposure is a modifiable risk factor for the morbidity and mortality of cardiovascular diseases"， and with reference to the current understanding of pulmonary inflammation and oxidative stress in PM2.5-induced acute coronary syndrome， this study intended to investigate whether intracellular pattern recognition NLRP3 plays a important role in the inital event of PM2.5 induced vessel inflammation as a foreign matter in the process of plaque destabilization and to thoroughly explore the underlying mechanisms responsible for PM2.5-induced acute cardiovascular events. On the other hand， it also studies the feasibility of using traditional Chinese medicine to treat plaque destabilization cause by PM2.5 exposure and discuss it′s pathogenesis and intervention strategy based on TCM theory. This paper in order to provide scientific basis for social focal issues in public health proactively and offers the references for relevant research.
[Key words] PM2.5； plaque； inflammation； NLRP3； traditional Chinese medicine
doi：10.4268/cjcmm20141535