翠云草提取物治疗肾间质纤维化的作用机制
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摘要：翠云草作为中华民族的传统药物，长期以来，在傣族地区常被用于慢性肾炎的治疗，其疗效一直备受民间肯定，但翠云草的肾保护作用机制和有效活性成分尚不清楚。本文根据翠云草提取物的抗炎与抗氧化的活性，概述其抗肾间质纤维化的可能机制，药物有效活性成分主要包括穗花杉双黄酮、甾体皂苷类、γ内酯衍生物和萜类化合物，其最具有研究价值的可能为穗花杉双黄酮。
关键词：翠云草；抗炎；抗氧化；抗肾间质纤维化
中图分类号：R284文献标志码：A文章编号：1007-2349（2016）07-0091-03
翠云草[Selaginella Uncinata（Desv.）Spring]系蕨类卷柏科卷柏属植物，具有清热利湿，止咳止血等功效[1]。现代药理研究表明翠云草含有大量双黄酮类、苯丙素类、甾体类、酚类、有机酸类和阿魏酸棕榈酸-16-醇酯等成分，可通过抗炎、抗病毒、抗氧化、抗血栓及扩张血管等多种机制发挥疗效[2]，运用于慢性肾炎，风湿性关节炎等多种疾病的治疗[1]。翠云草作为中华民族传统的药物，长期在傣族地区应用于慢性肾炎的治疗。既往翠云草的使用主要依据于傣医药的“四塔理论”，但具体的作用机制尚不清楚。
各种原因导致的慢性肾脏病最终将进展至终末期肾衰竭，以肾小管间质纤维化为共同的病理特征，主要表现为间质区域炎症细胞的浸润，大量细胞外基质的沉积和小管萎缩。大量研究已证实，肾小管间质纤维化是肾固有细胞和炎症细胞介导的氧化应激和慢性炎症反应的结果。这样，抑制炎症反应和抗氧化将有可能阻止或减轻肾间质纤维化程度，延缓慢性肾脏病进展。近年来，越来越多的研究发现，翠云草具有显著的抗炎和抗氧化作用。本文将对翠云草的抗炎和抗氧化作用机制及主要有效成分重点阐述，并探讨翠云草治疗肾小管间质纤维化的可能机制。
1病因病机
目前已公认，慢性炎症是参与肾小管间质纤维化发生和进展的重要机制。在肾纤维化进程中，单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等炎症细胞释放多种炎症介质，可调控多种氧化酶，如黄嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase，XOD）、脂质氧化酶（Lipoxygenase，LOX）及环氧化酶II（Cyclooxygenase II，COX-2）等，诱发肾实质内的氧化应激，导致肾固有细胞受损，促进肾小管间质纤维化发生和进展。多个研究表明，这些氧化酶介导的氧化应激被认为是参与肾小管间质纤维化的重要机制之一。XOD与LOX是炎症介质产生途径中的两种重要氧化酶。XOD能催化黄嘌呤和次黄嘌呤氧化生成尿酸，并产生过氧化物自由基，诱发氧化应激，从而导致肾脏炎症的发生[3]。
2翠云草作用机制
Hiroki Omori等人研究发现使用XOD抑制剂能显著抑制肾间质炎症及因梗阻引起的肾间质纤维化[4]。黎利等人经研究发现翠云草各提取物对XOD与LOD具有抑制作用，其乙酸乙酯提取物与95%乙醇提取物是抑制XOD和LOX活性的有效部位，经构效关系分析，推断翠云草提取物活性成分的母核应为黄酮母核[5]。这表明翠云草提取物通过抑制XOD与LOX的活性发挥抗炎作用，有效成分为黄酮类。COX-2是一种催化炎症介质产生的诱导氧化酶，它与炎症介质的产生密切相关。选择性地抑制COX-2的活性能显著改善肾功能，减少细胞外基质合成，减轻肾小球硬化及间质纤维化[6]。孙颖桢等人研究表明：在体外肠癌HT-29细胞实验上，翠云草总黄酮能显著在mRNA水平上抑制COX-2，且剂量呈依赖性抑制COX-2的表达[7]。以上表明翠云草提取物具有抑制XOD、LOX及COX-2氧化酶活性的作用，从整体发挥协同作用，进行多靶点、多途径地控制炎症的发展，缓解肾间质纤维化的进程，符合中药治疗肾间质纤维化的思路。
由于肾组织需要较高的氧耗来完成水和电解质的主动运输和重吸收，所以肾小管和肾小球更易受到氧化损伤。在进行性肾小球硬化和肾小管间质纤维化过程中，都伴有活性氧（Reactive oxygen species，ROS）增加和细胞抗氧化能力的改变。氧化应激参与了多种肾脏损伤的发病，在肾间质纤维化的起始和发展过程中，都有氧化应激的参与[8]。ROS在肾脏缺血缺氧的情况下可通过多种机制损伤肾小球及肾脏固有细胞[9]。慢性肾脏病中ROS的主要来源是细胞线粒体和内质网的电子转运链异常，慢性肾功能不全时常伴有超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）减少和还原型辅酶II（Nicotinamide adenosine denucleotide hydro-phosphoric acid，NADPH）增加，加重超氧化物产生氧化应激，从而增加了因肾功能不全引起的心血管病发生的概率[10]。SOD是机体主要的抗氧化酶，可拮抗LOX，其活力的高低可间接反映机体清除氧自由基（Oxygen free radicals，OFR）的能力。氧化应激所产生的OFR可以诱导炎性细胞浸润并促进其释放多种促纤维化因子，因此氧化应激不仅可以直接导致肾脏组织结构的损伤，而且可以加重多种疾病所致的肾间质纤维化[11]。OFR减少可抑制炎性细胞释放促纤维化细胞因子，从而减缓肾间质纤维化的进程。
穗花杉双黄酮是一种很强的抗氧剂，它可以清除体内的OFR如花青素、花色素，并抑制油脂性过氧化物的溢出，这种阻止氧化的能力是维生素E的10倍以上。Xican Li等人研究表明穗花杉双黄酮通过抗氧化机制保护DNA中的羟基不受氧化[12]。Ping Xu等人研究发现穗花杉双黄酮可通过调节ROS的浓度来保护遭辐射的中国仓鼠肺细胞（V79）不受氧化损伤[13]。Jun-Xia Zheng等人从翠云草60%乙醇提取液中分离出4种甾体皂苷，进行体外实验，发现其对缺氧的肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（Pc12）具有保护作用，这表明翠云草醇提物的甾体皂苷也具有抗氧化作用[14]。Girish C等人在黑腹果蝇实验中，发现翠云草水提物具有神经保护和抗氧化等多重作用[15]。Jun-Xia Zheng等人从翠云草中提取的γ内酯衍生物和萜类化合物对Pc12细胞缺氧损伤具有保护作用，明确了翠云草抗氧化的有效活性成分[16]。上述研究表明翠云草提取物可减轻过量ROS引起的胶原沉积，其抗氧化的有效活性成分主要为穗花杉双黄酮、甾体皂苷类、γ内酯衍生物及萜类化合物，其最具有研究价值的为穗花杉双黄酮。
大量研究已证实了ROS在炎症性肾小球肾炎中具有重要作用[17～18]。ROS除产生NO外，还能产生O2-和H2O2[18]。在肾小球肾炎中，各种可溶性的微粒刺激能激活中性粒细胞和单核细胞，释放大量ROS和NO衍生的氧化剂[19]。在患寡免疫复合物性坏死性血管炎和新月体性肾小球肾炎患者的血循环中存在抗中性粒细胞浆抗体（Anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA），可使中性粒细胞产生大量的O2-[20]。在炎症性肾小球损伤中激活的中性粒细胞或单核细胞可能是氧化剂的重要来源，因此通过抗炎与抗氧化途径来抗肾间质纤维化是比较理想的选择。
3小结
综上，翠云草有可能是通过抗炎与抗氧化途径，抑制肾小管间质纤维化，起到治疗慢性肾炎的作用。笔者前期的研究发现也支持这一观点，即翠云草可抑制肾小管扩张与减少肾间质I型胶原，发挥肾保护作用。其中，有效活性成分主要为穗花杉双黄酮、甾体皂苷类、γ内酯衍生物和萜类化合物，尤其是穗花杉双黄酮。然而，翠云草的抗肾间质纤维化分子机制尚待进一步的研究。逆转或终止肾间质纤维化进展已成为目前亟待需要解决的问题，探索翠云草的有效成分和抗纤维化作用机制，将可能为慢性肾脏病的治疗提供新的治疗途径。参考文献：
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