复方醋酸环丙孕酮联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征合并胰岛素抵抗的有效性研究
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[摘要] 目的 探讨复方醋酸环丙孕酮联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征（PCOS）合并胰岛素抵抗的效果和可能机制。 方法 选取本院2013年1月～2014年1月的120例PCOS合并胰岛素抵抗患者作为研究对象，随机分为CPA组和联合组，各60例。CPA组给予复方醋酸环丙孕酮治疗，联合组给予复方醋酸环丙孕酮联合二甲双胍治疗，比较两组的效果。 结果 CPA组的有效率为93.3%（56/60），联合组的有效率为98.3%（59/60），两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。联合组治疗后的LH、FSH、T水平显著低于CPA组治疗后，SHBG水平显著高于CPA组治疗后，差异有统计学意义（P
[关键词] 复方醋酸环丙孕酮；二甲双胍；胰岛素抵抗
[中图分类号] R711.75 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）06（a）-0138-04
Validity study of cyproterone acetate combined with metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome with insulin resistance
YUAN Yan-fang1 LI Xiao-yue2
1.Department of Gynaecology and Obstetrics，Maternal and Child Health Care Hospital of Dongguan City in Guangdong Province，Dongguan 523100，China；2.Department of Critical Care Medicine，Tangxia Hospital of Dongguan City in Guangdong Province，Dongguan 523710，China
[Abstract] Objective To explore the effectiveness and mechanism of cyproterone acetate combined with metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome （PCOS） with insulin resistance. Methods 120 cases of PCOS with insulin resistance from January 2013 to January 2014 in our hospital were selected and randomly divided into the CPA group and the combination group，60 cases in each group.The effect of two groups was compared. Results The effective rate of the CPA group was 93.3%（56/60），the effective rate of the combination group was 98.3%（59/60），there was no significant difference （P>0.05）.The level of LH，FSH，T after treatment in combination group was lower than that in CPA group after treatment，the level of SHBG after treatment in combination group was higher than that in CPA group after treatment，with significant difference（P
[Key words] Cyproterone acetate；Metformin；Insulin resistance
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）临床表现为闭经、肥胖、多毛和不孕，是临床常见的妇科内分泌疾病。1980年Burghen首次报道PCOS患者可以存在胰岛索抵抗，揭示了PCOS与代谢紊乱综合征之间存在某种关系。目前认为，PCOS病理生理学机制可能为胰岛索抵抗、高雄激素血症、持续性无排卵以及糖脂代谢异常，因此探讨胰岛素抵抗与生育障碍及代谢紊乱综合征的关系是临床治疗PCOS的重要方向。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本试验为上市后前瞻性、开放、单中心随机临床研究。选取本院2013年1月～2014年1月的120例PCOS合并胰岛素抵抗患者作为研究对象。入选标准：①≥18周岁者；②参照鹿特丹会议提出的诊断标准，临床诊断为多囊卵巢综合征；③行OGTT和糖化血红蛋白检验，提示胰岛素抵抗；④受试者（或者他们的合法代表）已签署知情同意书。排除标准：①甲状腺、垂体等内分泌疾病；②90 d内使用激素类药物治疗；③妊娠和哺乳期妇女，或无有效避孕措施的育龄妇女。采用随机数字表法将入选患者分为CPA组和联合组，各60例。CPA组的平均年龄为（26.4±3.5）岁，体重指数为（24.8±4.1） kg/m2，腰臀比为0.84±0.05，空腹血糖为（5.3±0.6） mmol/L，空腹胰岛素为（20.2±4.9） μIU/ml，空腹血糖/胰岛素比值为0.26±0.08。联合组的平均年龄为（27.1±3.8）岁，体重指数为（24.2±3.6） kg/m2，腰臀比为0.85±0.05，空腹血糖为（5.2±0.6） mmol/L，空腹胰岛素为（19.9±5.0） μIU/ml，空腹血糖/胰岛素比值为0.27±0.09。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
CPA组给予复方醋酸环丙孕酮（拜耳先灵药业有限公司，批号：H20065479，每片含有含醋酸环丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg）治疗，每个疗程从月经或撤退性出血的第3～5天开始，每疗程21 d，总共治疗6个疗程。联合组在CPA组的基础上给予二甲双胍片（百时美施贵宝公司，批号：H31021359）治疗，500 mg/次，3次/d，饭前30 min服用，总共治疗6个月。
1.3 观察指标
①治疗有效率；②生殖内分泌激素指标：睾酮（T）、性激素结合球蛋白（SHBG）、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）；③血清生化指标：血糖、血浆胰岛素、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。
1.4 检测方法
①于月经周期第3～5天清晨空腹采集静脉血8 ml，常规抗凝、分离血清；②口服75 g葡萄糖行糖耐量试验（OGTT），采用葡萄糖氧化酶法（试剂盒由美国Beckmen公司提供）测定空腹血糖；③采用日立-7060全自动生化分析仪检测血清生化指标；④采用免疫定量分析法（ACCE SS-2全自动微粒子化学发光免疫分析仪由美国Beckmen公司生产）检测生殖内分泌激素指标。
1.5 统计学处理
采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P
2 结果
2.1 两组有效率的比较
CPA组的有效率为93.3%（56/60），联合组的有效率为98.3%（59/60），两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 两组生殖内分泌激素水平的比较
治疗前两组的T、SHBG、LH、FSH水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后的LH、FSH、T水平显著低于治疗前，差异有统计学意义（P
表1 两组生殖内分泌激素水平的比较（x±s）
与CPA组治疗后比较，*P
2.3 两组血糖、胰岛素水平的比较
两组治疗前的空腹血糖、空腹胰岛素和GIR水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。联合组治疗后的空腹胰岛素水平显著低于CPA组，差异有统计学意义（P
表2 两组血糖、胰岛素水平的比较（x±s）
与CPA组治疗后比较，*P
2.4 两组血脂水平的比较
两组治疗前的TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后的TC、TG水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后的HDL-C、LDL-C水平显著优于治疗前，差异有统计学意义（P
表3 两组血脂水平的比较（mmol/L，x±s）
与CPA组治疗后比较，*P
3 讨论
1980年Burghen首次报道PCOS患者可以存在胰岛索抵抗，揭示了PCOS与代谢紊乱综合征之间存在某种关系。目前认为，PCOS病理生理学机制包括胰岛素抵抗和糖脂代谢异常，而胰岛素抵抗和糖脂代谢异常是代谢综合征的主要表现[1]。Weerakiet等[2]的研究显示，亚洲PCOS患者合并代谢综合征的比例高达35.3%，干预代谢综合征可能是治疗PCOS的有效方法[3]。
达英-35是目前治疗PCOS的一线药物，被长期应用于暂无生育要求的PCOS患者[4-5]。长期以来，学术界对达英-35是否会加重PCOS患者的胰岛素抵抗一直存在争议[6-7]。研究显示，达英-35治疗非肥胖且不伴胰岛素抵抗的PCOS患者，其葡萄糖耐量试验胰岛素曲线下面积显著增加，空腹血糖/空腹胰岛素比值显著降低，提示达英-35可能导致胰岛素敏感性降低[8]。也有研究显示，对非肥胖PCOS患者随机选用达英-35和二甲双胍治疗，未发现达英-35对胰岛素敏感性有影响，但患者BMI略有增加，提示达英-35可能影响患者体重[9]。进一步的研究显示，轻、中度肥胖的PCOS患者服用达英-35后体重明显增加[10]。
复方醋酸环丙孕酮是临床常用的口服避孕药，主要作用机制包括以下几个方面[11-12]：①通过抑制卵巢窦卵泡的募集和发育，降低雌二醇（E2）水平；②通过增加性激素结合球蛋白浓度，降低游离雄激素的水平及活性；③通过竞争双氢睾酮受体，发挥抑制5α-还原酶活性的效应，阻止雄激素与毛囊上的受体结合；④通过抑制LH分泌，改善卵巢雄激素过剩的内环境。研究显示，复方醋酸环丙孕酮可改善高雄激素血症，促使月经规律化[13-14]。
二甲双胍为双胍类口服降血糖药，主要通过提高胰岛素敏感性以及抑制肝、肾过度的糖原异生而发挥降血糖效应[15]，是临床常用的降血糖药物，不良反应较少，适合存在胰岛素抵抗的PCOS患者使用。
本研究结果显示，联合组治疗后的LH、FSH、T水平显著低于CPA组治疗后，差异有统计学意义（P
综上所述，复方醋酸环丙孕酮联合二甲双胍可以用来治疗PCOS合并胰岛素抵抗，具有临床可行性。
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（收稿日期：2015-02-04 本文编辑：祁海文）