表观遗传学在抗肿瘤领域的研究现状及前景

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摘要：表观遗传学主要通过基因水平调控表观形状，从而产生多种多样的表型性状，本文主要通过表观遗传学的四个机制出发，探讨表观遗传学在现代抗肿瘤领域中的重要作用，提出了一些表观遗传学所改变的特征，综述了表观遗传学发展状况并展望了表观遗传学的未来前景。

关键词：表观遗传学；肿瘤

中图分类号：Q3 文献标识码：A 文章编号：1674-0432（2011）-03-0069-1

表观遗传是1942 年由Waddington 提出的[1]。表观遗传学在基因调控、表达和遗传中发挥着重要作用，还在肿瘤与免疫等疾病的诊治中具有独特的意义。

1 DNA甲基化异常与肿瘤发生

（1）DNA甲基化修饰肿瘤细胞整个基因组中普遍存在低甲基化[2]。染色质结构因为低甲基化的大范围出现而引起改变，通过降低染色的质凝聚程度，可以使基因组的不稳定性增加，从而导致肿瘤的发生。DNA的甲基化是由S2腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，使胞嘧啶转化为5-甲基胞嘧啶(mC) 的反应。在一般的状态下，基因启动子区的CpG岛是没有发生甲基化的，如果发生甲基化，就会使基因不发生转录。在这种情况下，一些抑制癌症的基因、DNA修复的基因等等就会失去功用，使正常细胞的培养与调控发生改变以及DNA损害不能被及时复原[3]，从而产生肿瘤。

（2）组蛋白乙酰化修饰组蛋白是一类小分子碱性基础结构蛋白质，具有五种类型：H1、H2a、H2b、H3、H4，它们能够与DNA中带负电荷的磷酸基团相互作用。组蛋白乙酰化酶（HAT）是组蛋白乙酰化的关键酶，组蛋白的乙酰化程度就是由其决定着，与肿瘤异常基因表达有关。在HAT基因剔除试验中，p300-/-小鼠在妊娠的早期就死亡了，其神经形成、细胞增殖和心脏发育等方面存在很多缺点；p300-/+小鼠的胚胎期的死亡数量非常多，在胚胎分开的细胞中包含特异性的转录缺点与增殖障碍[4]。

（3）染色质重组染色质重组是指染色质的位置、结构等包括紧缩的染色质丝在核小体连接处松开，从而使染色质发生释放，显出了转录基因启动子区中的顺式作用元件，使其可能与反式作用因子结合[5]。染色质重组能够调节基因的转录，同时还参与一些最基础的细胞生理过程，与肿瘤发生密切相关。染色质重组的不同能够导致的肿瘤也不不同，由此我们知道这些生理过程通过相互联系而起到作用的。研究表明不同的染色质重组途径之间存在着相互作用[6]，但是在肿瘤发生过程中染色质重组途径之间的确切关系，仍然有待于研究人员去进一步地探索。

2 表观遗传修饰与抗肿瘤作用

（1）DNA 甲基转移酶抑制物DNA甲基化是一种可逆的过程，因此，抑制DNA甲基转移酶的性能已成为研究抗肿瘤作用的新方法。5-氮杂胞嘧啶核苷（azacytidine）与5-氮杂脱氧胞嘧啶核苷（5-aza-2’-deoxycytidine）是DNA甲基转移酶的有效抑制剂。有资料表明，在使用5-aza-2’-deoxycytidine 后使用zebularine，能够非常好的地诱导并稳定p16基因的表达。

（2）组蛋白乙酰化抑制剂染色体结构和基因表达受到组蛋白的乙酰化修饰的影响，但是该修饰过程是可逆的，这就为肿瘤的治疗提供了新的思路。目前，研究最多的是HDAC抑制剂，到现在为止已开发出很多结构不同的HDAC抑制剂。主要有环状四肽类、羟肟酸衍生物、苯甲酰胺类衍生物、氨基甲酸酯类衍生物及酮类。研究发现用HDAC抑制剂诊治几种类型的白血病和实体瘤，结果非常好，副作用小，传统的化疗药物好很多。

3 应用前景

研究表观遗传中各种突变致病因子的作用机理，可以帮助我们阐明表观遗传的机制，为新方案的设计、新药的研制提供科学的依据。人们可根据表观遗传学信息能被一些化学物品所逆转的原理, 对疾病治疗进行探讨。如可通过DNA甲基化抑制剂防止肿瘤的发生, 也可用去甲基化物质使抑癌基因及DNA修善基因的功用得以恢复, 以达到治疗肿瘤的目的。

参考文献

[1] 孙树汉.肿瘤表观遗传学的研究[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2008(1):8-13.

[2] StresemannC，BruecknerB，MuschT,etal．Funtional diversity of DNA methyltransferase inhibitors in human cancer cell lines [J].Cancer Res，2006,66(5):2794-2800.

[3] Widschwendter A,Muller HM，Fiegl H，et al.DNA methylation in serum and tumors of cervical cancer patients[J].Clin Cancer Res,2004,10(2)：565.

[4] 刘鹏,王一理,司履生.组蛋白乙酰化及其与肿瘤的关系［J］.中华病理学杂志，2002(3):263-265.

[5] MasieroM,NardoG,lndraccoloS，etal．RNA interference：implications for cancer treatment[J].Mol Aspects Med,2007,28(1):143-153.

[6] Chert W,Cooper TK,Zahnow CA,et al.Epigenetic and genetic loss of Hicl function accentuates the role of p53 in tumorigenesis[J].Cancer Cell,2004,6(4):387-398.

[7] 尤程程,黄利鸣.DNA甲基化与肿瘤［J］.广东医学,2009

(8):1201-1203.

作者简介：赵纭正（1987-），男，汉族，吉林白山人，吉林农业科技学院生物工程学院生物工程专业本科生。